伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物,对曲霉菌、念珠菌、隐球菌等均有较好的抗菌活性,在对血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者真菌预防或治疗中广泛应用。伏立康唑在体内呈非线性药动学特点,药动学个体差异大,其血药浓度受年龄、CYP2C19基因多态性、药物相互作用、炎症反应等多种因素影响，目前各国的伏立康唑个体化用药指南均推荐对伏立康唑进行治疗药物监测(therapeuticdrugmonitoring,TDM)以制定个体化给药方案。

　　然而儿童作为一个特殊的用药群体,其体内伏立康唑的代谢与成人不尽相同,需要更高的药物体质量校正剂量才能达到与成人相似的血药浓度。伏立康唑说明书及美国感染病学会指南中对儿童伏立康唑推荐给药剂量均高于成人，但是伏立康唑在儿童的临床应用仍缺乏大规模研究数据。

　　血液病患儿由于应用免疫抑制剂、化疗药物等因素发生侵袭性真菌感染的风险较高,临床上需应用伏立康唑预防及治疗真菌感染。这些患儿常同时存在复杂的联合用药情况、感染、营养不良等,这些因素均可影响伏立康唑的体内代谢,因此对应用伏立康唑的血液病患儿进行TDM是有必要的。

　　本研究回顾性分析2019年2月至2020年8月于我院接受伏立康唑预防或治疗侵袭性真菌感染的62例血液病患儿的临床资料,包括年龄、性别、疾病类型、体质量、身高、体质量指数(BMI)、用药目的、给药方式、给药剂量、药物来源、感染部位、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)以及联合用药情况等。

　　所有患儿均接受静脉滴注和(或)口服的伏立康唑序贯疗法治疗。0~12岁、>12~14岁且体质量<50kg的患儿首次给药第一个24小时给予负荷剂量,每次6~9mg/kg静脉滴注或口服,q12h,后给予维持剂量，每次4~9mg/kg静脉滴注或口服，q12h。>12~14岁且体质量≥50kg、15~17岁的患儿首次给药第一个24小时给予负荷剂量，每次400mg静脉滴注或口服,q12h，后给予维持剂量,每次200mg静脉滴注或口服，q12h。这些患儿应用伏立康唑>3d达到稳态浓度后，在下一次给药前采集静脉血测定伏立康唑谷浓度。采用高效液相色谱法(HPLC)测定伏立康唑血药浓度，使用AgilentZORBAXSB-C18柱(4.6mm×250.0mm,5μm)，流动相为乙腈、甲醇与醋酸铵缓冲液(10mmol/L,用醋酸调节pH至3.0)=27∶23∶50，流速为1mL/min,波长为262nm。以卡马西平为内标，样品处理采用乙酸乙酯液萃取。药物浓度测定及质控工作由我院药剂科完成。设定的伏立康唑血药浓度有效治疗范围为1.0~5.5mg/L。伏立康唑制剂分为国产仿制和进口原研的口服及静脉注射剂型。根据伏立康唑体质量剂量分为3组,分别为<4.0mg/kg组,4.0~6.0mg/kg组,>6.0mg/kg组。

　　患儿的实验室指标ALT>40U/L或AST>40U/L或TBIL>21μmol/L考虑为出现肝损伤，药物肝脏毒性分级具体参考美国国家癌症协会常见毒性分级(版本5.0)。1级为ALT或AST>正常范围2.5倍或TBIL>正常范围1.5倍；2级为ALT或AST>正常范围2.5~5.0倍或TBIL>正常范围1.5~3.0倍；3级为ALT或AST>正常范围5.0~20.0倍或TBIL>正常范围3.0~10.0倍；4级为ALT或AST>正常范围20.0倍或TBIL>正常范围10.0倍。应用SPSS22.0软件。计量资料以x?±s表示,采用Mann-WhitneyU检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　62例血液病患儿年龄为6.5(0.9~16)岁，其中男39例，女23例,体质量(31.2±9.7)kg,身高(129.2±34.1)cm,BMI16.8±3.1。疾病类型包括急性白血病54例(87.1%),淋巴瘤6例(9.7%),再生障碍性贫血2例(3.2%)。根据中国医师协会血液科医师分会中国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》,其中伏立康唑目标治疗26例(41.9%),诊断驱动/经验治疗22例(35.5%),预防治疗14例(22.6%)。伏立康唑静脉用药28例(33例次),口服用药34例(40例次),71.2%例次的患儿应用伏立康唑进口剂型,28.8%例次的患儿应用伏立康唑国产剂型。真菌感染患儿的感染部位主要为肺部(93.8%),其中3例患儿存在全身播散性真菌感染,包括肺部、中枢神经系统、肝脾、皮肤。

　　62例患儿共进行73例次伏立康唑谷浓度监测,其中有42例次伏立康唑血药浓度在治疗窗范围内,总体血药浓度达标率为57.5%(42/73)。年龄≤3岁和>3岁患儿伏立康唑剂量分别为(5.4±1.3)mg/kg和(4.9±1.3)mg/kg,差异无统计学意义(P>0.05),年龄≤3岁患儿伏立康唑浓度为(1.8±0.7)mg/L,低于年龄>3岁的患儿的(2.61±0.21)mg/L(P<0.05)。伏立康唑剂量>6.0mg/kg组患儿的年龄、体质量、身高低于其他两组,差异有统计学意义(P<0.05)。不同伏立康唑剂量组患儿感染部位、用药目的/方式、药物来源、伏立康唑剂量及达标率、肝损伤等比较差异无统计学意义(P>0.05)。

　　患儿同时合并应用其他药物时监测伏立康唑浓度结果显示,合用糖皮质激素组与不合用组比较,伏立康唑浓度降低,差异有统计学意义(P<0.05);合用美罗培南组与不合用组比较,伏立康唑浓度升高(P<0.05)。14例次患儿合并应用长春碱类(长春新碱/长春地辛)药物时,长春碱类用量减少至原量的2/3,未观察到长春碱类相关的严重不良反应。

　　15例患儿在2周内合并使用甲氨蝶呤、左旋门冬酰胺酶/培门冬酶、阿糖胞苷,均未出现肝损伤,其他患儿未合并使用严重肝毒性药物。伏立康唑治疗期间共有9例次出现肝损伤,发生率为12.3%,包括7例转氨酶升高,2例血清TBIL升高,其中有1例转氨酶及TBIL均有升高,均为1级药物不良反应。8例患儿的伏立康唑血药浓度在治疗窗内(4例血药浓度<3.0mg/L,4例血药浓度为3.0~5.5mg/L),仅1例患儿血药浓度为11.5mg/L,减少伏立康唑用量及保肝治疗后肝功能恢复正常。肝功能异常患儿的伏立康唑血药浓度中位数为3.1(0.3~11.5)mg/L,肝功能正常患儿的伏立康唑血药浓度中位数为1.4(0.3~10.6)mg/L,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立康唑(VORICONAZOLE)使用时注意事项有哪些？

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