厄达替尼（Erdafitinib）是一款口服、选择性FGFR激酶抑制剂。所属公司为美国强生公司（Johnson&Johnson）旗下的杨森制药公司（Janssen Pharmaceuticals）。

　　2024年1月19日，美国FDA批准厄达替尼（Balversa、Erdafitinib）用于具有易感FGFR3基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，在至少既往一线全身治疗期间或之后进展。不推荐将厄达替尼用于治疗符合条件且既往未接受过PD1或PD-L1抑制剂治疗的患者。该批准修改了先前在加速批准下授予的适应症，用于既往含铂化疗后易感FGFR3或FGFR2改变的mUC患者。

　　该批准基于如下研究：

　　在BLC3001研究队列1中评估了厄达替尼的疗效，这是一项随机、开放标签试验，纳入了266名携带选定的FGFR3改变的mUC患者，这些患者既往接受过1-2次全身治疗，包括PD1或PD-L1抑制剂。患者以1：1的比例随机接受厄达替尼或研究者选择的化疗（多西他赛或长春氟宁）。随机分组按地区、体能状态和是否存在内脏或骨转移进行分层。在中心实验室中，75%的患者通过therascreen FGFR RGQ RT-PCR试剂盒（Qiagen）从肿瘤组织中鉴定出FGFR3改变，而其余的则通过当地的下一代测序法鉴定。

　　主要疗效结局指标是总生存期（OS）。研究者评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）是额外的结局指标。

　　与化疗相比，厄达替尼在OS、PFS和ORR方面有统计学意义的改善。接受厄达替尼治疗的患者的中位OS为12.1个月（95%CI 10.3,16.4），接受化疗的患者的中位OS为7.8个月（95%CI 6.5,11.1）（HR 0.64,95%CI 0.47,0.88;p=0.0050）。接受厄达替尼治疗的患者的中位PFS为5.6个月（95%CI 4.4,5.7），接受化疗的患者为2.7个月（95%CI 1.8,3.7）（HR 0.58,95%CI 0.44,0.78;p=0.0002）。接受厄达替尼治疗的患者ORR为35.3%（95%CI 27.3,43.9），接受化疗的患者ORR为8.5%（95%CI 4.3,14.6）（p<0.001）。

　　关于RAGNAR临床试验

　　RAGNAR(NCT04083976)是一项单臂、开放标签的国际试验，在15个国家的156个中心进行。该研究根据患者的年龄和肿瘤组织学划分了4个队列;主要队列与肿瘤无关。符合条件的患者年龄至少为12岁，患有不可切除、局部晚期或转移性实体瘤恶性肿瘤，且存在预定义的FGFR1/2/3/4突变或融合，但激酶结构域完整。

　　研究共纳入了217名FGFR突变实体瘤患者，其中男性120人，女性97人。所有患者中位接受过2线先前治疗，只有10%的患者在参与试验前的最后一线治疗中获得缓解。

　　临床效果

　　中位随访时间为17.9个月(四分位距[IQR]为13.6-23.9)，在接受泛FGFRTKI治疗的217例16种不同肿瘤类型的初治队列患者中，ORR为30%(95%CI，24%-36%)，经独立审查，完全应答(CR)率为3%。厄达替尼的中位应答时间为1.4个月(IQR，1.4-2.7)，与基线相比，73%的患者肿瘤负荷减轻。中位应答持续时间(DOR)为6.9个月(95%CI，4.4-7.1)，中位无进展生存期(PFS)为4.2个月(95%CI，4.1-5.5)，中位总生存期为10.7个月(95%CI，8.7-12.1)。

　　亚组分析表明，FGFR1-3基因突变和融合均具有抗肿瘤活性。在唾液腺癌(ORR，100%;DCR，100%)、胰腺癌(56%;94%)、胆管癌(52%;97%)、子宫内膜癌(50%;75%)、非鳞状NSCLC(33%;56%)、头颈部鳞状细胞癌(33%;87%)、乳腺癌(31%;69%)、低级别胶质瘤(29%;71%)、原发灶不明的癌症(25%;88%)、卵巢癌(25%;63%)、鳞状非小细胞肺癌(21%;86%)、胃癌(13%;63%)、食道癌(13%;38%)、高级别胶质瘤(10%;57%)以及其他癌症(15%;77%)。

　　安全性

　　最常见的1至2级TEAE为高磷血症(66%)、腹泻(55%)、口干(48%)和口腔炎(44%)。值得关注的TEAE是中心性浆液性视网膜病变，有14%的患者出现了任何程度的视网膜病变。研究中有100名患者发生了3级或以上的治疗相关不良事件，最常见的是口腔炎、手足综合征和高磷血症，22人因不良反应停止治疗。另外，研究中还发生了31例中枢性浆液性视网膜病变，但大多较为轻微，仅有1例导致3级的视网膜水肿。

　　用法用量

　　推荐的厄达替尼剂量为8 mg，口服，每日一次，在14至21天时根据耐受性（包括高磷血症）增加剂量至9 mg，每日一次。治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　药理作用

　　厄达替尼是一种激酶抑制剂，基于体外数据可结合并抑制FGFR1，FGFR2，FGFR3和FGFR4的酶活性。厄达替尼还与RET，CSF1R，PDGFRA，PDGFRB，FLT4，KIT和VEGFR2结合。Erdafitinib抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR遗传改变的细胞系中的细胞活力，包括点突变，扩增和融合。Erdafitinib在FGFR表达细胞系和来源于肿瘤类型（包括膀胱癌）的异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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