复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）的治疗仍然具有挑战性，白血病干细胞（LSCs）在R/R AML中起着重要作用。基因组学和分子生物学的最新进展揭示了AML的一系列突变，这表明转化研究结合LSC的靶向治疗对改善R/R AML的疗效具有更大的指导意义。课题组使用高通量筛选平台确定了一种新颖有效的治疗组合，即维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷（VCA）方案。接下来，为了评估VCA方案的疗效，课题组对LSCs样细胞系和患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型进行了临床前研究；随后课题组进行了一项临床II期研究，以测试VCA方案的安全性和初步有效性。

　　临床前研究：课题组通过自动药物筛选、以评估CD34+CD38-AML细胞系的药物敏感性。最终使用高通量平台确定了维奈克拉、西达本胺和阿扎胞苷 （VCA） 方案为最佳联合疗法。为了验证VCA方案在体内的疗效，课题组使用了原发性CD34+ AML PDX模型。小鼠每3天或单药、或二联、或三联使用维奈克拉（VEN，30mg/kg，口服强饲法），西达本胺（CS055，7.5mg / kg，口服强饲法）和阿扎胞苷（5-AZA，2mg/kg，腹膜内注射）治疗，连续12天。

　　临床II期研究：这是一项多中心、单臂、开放标签的 II 期研究，入组患者均为年龄≥18岁的 R/R AML患者，接受VCA方案治疗，具体为：维奈克拉 200 mg/次 每天1次 口服，D1-D14；西达本胺 30mg/次 每周2次 D1-D14；阿扎胞苷 100mg/次 每天1次 皮下注射 D1-D7，每28天为1个治疗周期，最多2个治疗周期。主要目的是评估VCA方案的安全性和有效性，主要监测目标是总缓解率（ORR），即完全缓解（CR）、CR伴不完全血液学恢复（CRi）和部分缓解（PR）。

　　临床前研究：VCA方案对CD34+CD38-AML细胞系的细胞活力减弱和诱导细胞凋亡表现出协同作用。重要的是，与单药或二联疗法相比，VCA方案三联疗法显著降低了原发性CD34+ AML PDX模型小鼠的白血病负荷并改善了其预后，且小鼠没有明显的不良反应。从机制上讲，共同暴露于三种药物能有效抑制抗凋亡BCL-2家族蛋白（包括BCL2，BCL-XL和MCL-1），这与增强的泛素化有关；此外，HDAC抑制剂西达本胺促使F-box和WD重复结构域的含蛋白7（FBW7）乙酰化、稳定了FBW7结构，进一步导致了MCL-1蛋白的降解。

　　临床II期研究：截止到2022年7月30日，共入组32例患者，其中，原发难治性15例（46.9%）、复发17例（53.1%）。研究的中位在组时间为40天（4天~未达到）。19例患者（65.5%）确认有疗效反应。第一个治疗周期的ORR为65.5%（19/29：3例CR，4例CRi/CRp，7例MLSF，5例PR）；两个治疗周期的ORR达73.3%（11/15：4例CR，2例CRh，2例CRi，2例MLFS，1例PR）。最常见的非血液学不良事件（AE）是感染（41.4%）、恶心（34.5%）、呕吐（31%）等，没有观察到III级或IV级非血液不良事件。

　　VCA（维奈克拉、西达本胺、阿扎胞苷）方案在临床前研究的AML LSC样细胞和PDX小鼠模型中显示出协同作用；进一步的临床II期数据表明，VCA方案作为一种无化疗疗法在R/R AML患者中疗效突出，并且具有良好的安全性和耐受性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈妥拉/维奈克拉(VENETOCLAX)联合低剂量阿糖胞苷在白血病中的作用

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