基于良好的临床前数据，LACEWING研究（NCT02752035）进一步探索了吉瑞替尼联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药，在不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者中的疗效、安全性和耐受性；并报告了疗效、安全性和药代动力学（PK）数据。

　　这项随机、开放标签的3期LACEWING研究比较了吉瑞替尼联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药用于不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者的疗效和安全性。研究纳入了来自北美、欧洲和亚太地区约185个中心的患者。在随机试验前，部分患者被纳入安全队列，以评估吉瑞替尼+阿扎胞苷联合用药的安全性和耐受性；该联合用药的剂量递增队列为吉瑞替尼，剂量从80毫克增加到120毫克。患者最初接受80毫克/天的吉瑞替尼（第1-28天；第1周期后允许剂量减少或增加）和75毫克/m2/天阿扎胞苷（第1-7天）治疗。分析剂量限制毒性（DLT）观察期内的安全性数据。

　　基于安全队列数据，随机试验使用的吉瑞替尼剂量为120毫克/天。患者在随机化后被平均分为三组，接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷，阿扎胞苷单药，或吉瑞替尼单药治疗。在招募开始后12个月（2018年9月05日），由于联合方案优于单药方案，吉瑞替尼单药治疗组被移除；患者随后随机（2：1）接受吉瑞替尼联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药；两种方案均以28天为一个周期。获得缓解的患者可以在任何时间接受造血干细胞移植；如果满足条件，可以在移植后继续使用吉瑞替尼治疗。研究的主要终点为OS，关键次要疗效终点包括无事件生存期（EFS）。次要终点包括缓解率、输血转化率、缓解持续时间和安全性/耐受性。

　　15例患者入组安全队列，并接受吉瑞替尼+阿扎胞苷治疗。接受80毫克/天吉瑞替尼治疗的9例患者中有1例发生了DLT（确定与肿瘤溶解综合征的治疗有关）；6例接受120毫克/天吉瑞替尼的患者没有发生DLT。基于安全队列数据，研究者决定启动目标剂量（120毫克吉瑞替尼）单药或联合阿扎胞苷的随机试验。

　　截至2020年8月26日，123例患者随机分至吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组（n=74）和阿扎胞苷单药治疗组（n=49）；每组分别有39例（52.7%）和31例（63.3%）患者死亡。吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组的中位年龄为78岁，阿扎胞苷单药治疗组的中位年龄为76岁；两组ECOGPS≥2的患者分别占47.3%和32.7%。两组分别有78.4%和81.6%的患者仅存在FLT3-ITD突变，18.9%和14.3%的患者仅存在FLT3-TKD；各有2.7%和4.1%的患者同时存在FLT3的ITD和TKD两种突变。两组分别有4.1%和12.2%的患者发生继发性AML。

　　吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组的中位随访时间分别为9.76个月和17.97个月，中位OS分别为9.82个月和8.87个月。ECOGPS0-1亚组中，两个治疗组的中位OS分别为13.17个月和11.89个月。FLT3-ITD等位基因比率≥0.5的患者中，两个治疗组的中位OS分别为10.68个月和4.34个月。而在FLT3-TKD的患者中，阿扎胞苷单药则优于吉瑞替尼联合阿扎胞苷（中位OS：11.89个月vs4.86个月），但由于样本量小，死亡风险CI较宽，解释数据时需要谨慎。

　　在整个试验过程中，125例接受吉瑞替尼治疗的患者有60例在基线时存在NPM1共突变，17例存在NPM1+DNMT3a共突变，27例有RAS/MAPK共突变。54例阿扎胞苷单药治疗组患者中则分别有21例、5例和3例患者存在NPM1、NPM1+DNMT3a和RAS/MAPK共突变。吉瑞替尼治疗相较于阿扎胞苷，带来的生存期更长，特别是在NPM1+DNMT3a共突变的患者中。

　　吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组分别发生63起和44起复发、治疗失败或死亡事件，中位EFS分别为4.53个月和0.03个月。两组完全缓解（CR）率相似（16.2%vs14.3%）。吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组达到CR的中位时间为116.5天，阿扎胞苷单药治疗组为95.0天。相较而言，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组的CRc水平显著高于阿扎胞苷单药组（58.1%vs26.5%），吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组有10例患者仍处于CR状态。

　　安全性方面，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组AE发生率为100%，阿扎胞苷单药治疗组AE发生率为95.7%；≥3级的AE在两组分别占95.9%和89.4%。吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗最常见的AE为发热（47.9%）、腹泻（38.4%）、发热性中性粒细胞减少（35.6%）、便秘（34.2%）和恶心（32.9%）；阿扎胞苷单药治疗的常见AE为发热（34.0%）、贫血（34.0%）、中性粒细胞减少（27.7%）和血小板减少（23.4%）。两组分别有87.7%和63.8%的患者报告了严重的AE（SAE）；其中治疗相关的SAE分别占61.6%和25.5%。胃肠道出血是动物研究中发现的一种特殊的AE，在吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组中的发生率分别为12.3%和6.4%。吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组的治疗相关AE高于阿扎胞苷单药治疗组。

　　PK特性方面，在稳定状态下吉瑞替尼的血药浓度（Ctrough）与其代谢情况，在单药或联合阿扎胞苷治疗的情况下没有显著差异。然而值得关注的是，在第1个治疗周期的第15天，吉瑞替尼Ctrough中位数为585ng/mL，相比之下，既往ADMIRAL研究中吉瑞替尼单药治疗R/RAML患者的Ctrough中位数为279ng/mL。目前正在评估产生这种差异的原因。

　　该研究结果显示，对于既往未治疗的老年或不符合强化化疗条件的FLT3突变AML患者，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组的OS水平与阿扎胞苷单药治疗组相比并无统计学差异，不过吉瑞替尼联合阿扎胞苷组的中位OS较阿扎胞苷单药组延长1个月。无显著OS差异的可能原因包括后续AML治疗的影响，且吉瑞替尼联合阿扎胞苷组功能状态较差患者的比例较之阿扎胞苷单药组更大。

　　在高FLT3-ITD等位基因负担的AML患者中，吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗使其OS显著延长，中位OS较阿扎胞苷单药方案改善了6.3个月。这表明，较高的等位基因比例可能反映出更依赖FLT3和/或由FLT3突变驱动的疾病，并可能表明FLT3突变等位基因比例较高的患者可能从吉瑞替尼联合治疗中得到更大的获益。

　　值得注意的是，尽管两组的CR率相当，但吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗的患者CRc率（58.1%）显著高于阿扎胞苷单药治疗（26.5%，P<0.001）。对于后续移植而言，达到CR的患者OS优于未实现最佳缓解的患者，联合治疗或可作为更强的骨髓抑制方案。CRc亚组分析显示，FLT3-ITD等位基因负担高的患者的CRc率较高，可能表明这些患者细胞中携带突变的比例更大，白血病细胞的生长和生存对FLT3-ITD的依赖程度更大。

　　至于安全性，吉瑞替尼与阿扎胞苷的联合治疗没有发现新的安全信号，但相对而言AE发生率较高，可能与纳入的ECOGPS≥2的患者比例较高有关；这些结果需要进一步的分析来确认。在治疗引起的贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等SAE的发生率上，两组之间没有显著差异；而吉瑞替尼联合阿扎胞苷治疗组发生消化道出血的比例较高。一些患者在接近死亡或停止治疗时发生了胃肠道出血事件，提示这些事件可能发生在疾病进展的情况下。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(XOSPATA)显著改善了FLT3突变急性髓系白血病患者病情？

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