贝组替凡联合卡博替尼可明显改善免疫检查点抑制剂经治晚期肾透明细胞癌患者生存；WELIREG可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院，在开始使用WELIREG治疗之前，并在整个治疗过程中定期监测氧饱和度。运动时血氧饱和度降低（例如脉搏血氧计<88%或PaO2≤55 mm Hg），考虑不使用WELIREG，直到运动时脉搏血氧饱和度大于88%，然后以相同剂量或减少剂量恢复。

　　静息时氧饱和度降低（例如脉搏血氧计<88%或PaO2≤55mm Hg）或指示紧急干预，保留WELIREG直到解决，并以减少的恢复剂量或停止。

　　这项开放标签、单臂、II期临床研究在美国的10家医院和癌症中心进行。研究共有两个平行队列，队列1主要纳入未治疗的晚期疾病患者，本次主要报告队列2的研究结果。队列2主要纳入年龄在18岁或以上，患有局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌，根据实体瘤1.1版反应评估标准可测量疾病，ECOG评分为0或1，并且之前接受过免疫治疗和最多两种全身治疗方案的患者。所有患者均接受每日口服贝组替凡120mg以及卡博替尼60mg治疗，直至疾病出现进展、不可接受的毒性或患者停药，主要研究重点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。

　　结果

　　2018年9月27日至2020年7月14日期间，队列2一共纳入了52例患者，其中38例男性、14例女性，中位年龄63.0岁。中位随访时间为24.6个月，数据截止时，10名患者仍在继续接受治疗，42名患者停止治疗。停止治疗的主要原因是疾病进展（27名患者）和不良反应。

　　疗效评估

　　最终，52名患者中有16名(30·8%)经研究者确认达到了OR，其中1名(2%)患者达到了完全缓解（CR），15(29%)名患者达到部分缓解（PR）。开始治疗到疾病缓解的中位时间为3.2个月。共有45名(87%)患者的目标病灶直径总和有所减小。截至数据截止，仍有9名(17%)患者获得持续缓解，包括一名最初疗效评估PR的患者，在疾病进展后继续接受治疗，随后获得CR。

　　安全性分析

　　所有52名患者均至少发生一次不良事件，其中38名(73%)患者发生了3-5级不良事件。经研究者评估，共有51名（98%）患者发生治疗相关不良事件，其中33名（63%）患者发生3级治疗相关不良事件，没有4级治疗相关不良事件，另有1例(2%)患者出现5级治疗相关不良事件。

　　最常见的3-4级治疗相关不良事件是贫血（8名，15%）、疲劳（6名，12%）和高血压（14名，27%）。数据截止时，52名患者中有3名（6%）死于不良事件，其中2名死于疾病进展，1名死于治疗相关的呼吸衰竭。

　　目前，国内外指南推荐纳武利尤单抗、卡博替尼以及乐伐替尼加依维莫司的组合作为肾细胞癌患者的首选二线治疗，临床医生可以根据患者一线治疗策略选择合适的二线治疗手段。大量回顾性研究证实了卡博替尼作为二线治疗的显著活性，使其成为目前现实世界中使用最广泛的治疗策略。

　　此外，2023年3月，3期试验CONTACT-03评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药在免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的患者的疗效，该试验被宣布未达到其主要终点无进展生存期，潜在说明了卡博替尼单药治疗在这些患者中的关键作用。

　　而从历史的数据来看，本研究的结果要优于卡博替尼单药治疗的疗效。在3期METEOR试验中，先前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者接受了卡博替尼或依维莫司治疗。24名接受卡博替尼治疗的患者中，17%达到OR，中位PFS为7.4个月，中位总生存期为21.4个月。

　　总体而言，这一研究结果初步证实了HIF抑制剂在晚期肾细胞癌治疗中的作用，为晚期肾细胞癌的后线治疗开辟了新的方向。目前，一项单独的、正在进行的III期试验(NCT04586231)将比较贝组替凡联合仑伐替尼与卡博替尼单药在免疫疗法及最多两种系统治疗方案后进展的肾透明细胞癌患者中的疗效。期待贝组替凡未来能为晚期肾细胞癌患者带来更多的治疗选择。

　　研究表明，肾细胞癌会表达大量的缺氧诱导因子2(HIF-2)，其主要功能是参与血管生成、糖酵解等调节，在肾细胞的生长过程中发挥着重要作用。贝组替凡（Belzutifan）是一种缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，于2021年8月在美国获批用于VHL相关的肾细胞癌的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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