MOUNTAINEER试验的这些结果导致正在进行的后续研究称为MOUNTAINEER-03。这项随机临床试验正在测试将图卡替尼和曲妥珠单抗添加到使用化学疗法和其他靶向疗法的标准治疗方案中，作为转移性HER2阳性结直肠癌的初始治疗。图卡替尼是由Array开发的一款口服、高选择、可逆的抗HER-2小分子酪氨酸激酶抑制剂，几乎不抑制野生型EGFR，带来更好的安全性和联用空间。
其他试验也在对既往接受过治疗的晚期结直肠癌患者测试其他靶向药物的组合，看看它们是否像图卡替尼和曲妥珠单抗一样，一起使用时效果更好。
HER2CLIMB(NCT02614794)是一项随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心注册临床III期，探索相比“安慰剂＋曲妥珠单抗＋卡培他滨”，“图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨”用于经≥1线抗HER-2治疗失败的晚期HER-2阳性乳腺癌的疗效和安全性，主要疗效终点为BICR评估的前480例随机化受试者的PFS（Recist 1.1），其它疗效终点包括ITT人群的OS、脑转移人群的PFS和确认ORR。
研究要求受试者既往使用过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1（联用或单用，新辅助/辅助/转移阶段），通过中心实验室使用FDA批准的试剂盒检测HER-2状态，阳性定义为IHC 3＋或者ISH阳性。允许纳入治疗进展或未治的脑转移受试者，但排除神经系统不稳定（需要立即放疗或手术）及患有软脑膜疾病的患者。分层因素：脑转移（是vs否）、PS评分（0 vs 1）、地区（美国、加拿大、其它）。
中位受试者年龄为54岁，≥65岁占比达19%，白人、女性、PS=1人群占比分别为73%、99%和51%，PR或ER阳性占比60%，脑转移占比48%（未治疗23%，治疗且稳定40%，治疗且影像学进展占比37%），既往中位治疗线数为4，全部受试者既往都经TDM-1和曲妥珠单抗治疗，除了2例受试者其余都经过帕妥珠单抗治疗。
结果显示，相比对照组，试验组可以显著改善PFS，降低46%的疾病进展或死亡风险，显著改善OS，降低34%的死亡风险，显著改善颅内PFS，降低52%的颅内进展或死亡风险，ORR几近翻倍（40.6%vs 22.8%)，延长mDoR（8.3 vs 6.3）。
研究中全部受试者基线都进做了脑核磁，存在脑转移的受试者被分为活动性或稳定脑转移，疗效分析是由研究者根据脑病灶评估的，确认颅内ORR在存在可测量脑病灶患者中进行评估，CNS-PFS及CNS-OS在全部脑转移患者中进行分析。
共有291例受试者存在脑转移，图卡替尼组和安慰剂组分别为198例（48%）和93例（46%），图卡替尼可降低68%颅内进展或死亡风险，降低42%的死亡风险，提升mOS至18.1个月（vs 12个月），提高ORR-IC至47.3%（vs 20.0%）。
目前图卡替尼是唯一在heavily treated晚期HER-2阳性乳腺癌中通过随机双盲对照试验证实在脑转移患者（包括活动性脑转移）中有效的TKI类药物，这种heavily treated包括既往经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM-1治疗。
例如，Allegra博士解释说，另一项3期临床试验最近测试了贝伐珠单抗(Avastin)与曲氟尿苷复方的组合用于至少接受过两次既往治疗的晚期结直肠癌患者。这些参与者在开始治疗后的平均寿命将近一年。无论在他们的肿瘤中发现的基因突变如何，该试验的参与者都可以接受研究药物组合。
从MOA角度看，图卡替尼更为专一，仅靶向HER-2，block掉HRE-2/HER-2和HER-2/HER-3介导的下游RAS/RAF/MEK/MAPK及PI3K/AKT信号通路，体外研究显示它对HER-2的选择性比EGFR高1000倍以上，选择性好，安全上限更高，为后来临床联用卡培他滨＋曲妥珠单抗打开空间；其次，图卡替尼经历的后线是完全充分抗HER-2失败的人群（经曲妥、帕妥和TDM-1)，也是首个在头对头与“曲妥珠单抗＋卡培他滨”对刚中，证实脑转移获益的TKI。当然这与历史各药获批时间线有关，拉帕替尼的时代，还没有TDM-1，当年获批仅和卡培他滨头对头就行了，后面的Neratinib就和“拉帕替尼＋卡培他滨”对标获益就上市了。
进一步说，图卡替尼也是首个在非乳腺癌适应症，如肠癌中取得突破的的抗HER-2 TKI，同时公司也布局了多项前线临床研究，随着数据释放、适应症扩增，市场被进一步被拓展。放眼整个抗HER-2的landscape，图卡替尼也是一个不错的存在，informa分析师认为它临床价值很高，但商业前景可能有限，分别打分74和63，未来这个市场还是被疗效和安全性更好、证据更solid的生物药主导。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUCATINIB)的用法用量与注意事项说明
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