Trametinib曲美替尼（Mekinist，迈吉宁）治疗KRAS突变型肺癌有效果吗？曲美替尼（Trametinib）和达拉菲尼（dabrafenib）靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。Trametinib和dabrafenib的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。

　　KRAS基因以“开”和“关”的方式调节细胞信号，促进正常细胞生长和分裂。而KRAS基因突变，会导致蛋白质忽略它接收到的所有“关闭”信号，导致细胞生长失控。KRAS突变型肺癌更具侵袭性，更难治疗。KRAS突变被称为“最难对付的突变”，直接针对KRAS靶点原位研发药物难度很大。很多研究此前试图攻克这个堡垒，但都失败了。EGFR抑制剂都已开发到了第四代，但目前还没有针对KRAS突变的靶向药物。

　　美国莫菲特癌症中心的研究人员希望改变这一现况。在发表于《癌症研究》的一项新研究中，他们发现了一种新的治疗方法，有望为这类患者带来新的治疗选择。KRAS通路的潜在治疗靶点一直都在研究中。例如，在黑色素瘤中，针对BRAF突变（KRAS通路中的一个下游靶点）的靶向治疗，能引起患者的积极应答。莫菲特大学的研究人员认为，KRAS通路下游的MEK激酶，有望成为肺癌治疗的一个潜在靶点。

　　通过一系列的药物筛选和实验室研究，研究团队发现，相较MEK抑制剂单药治疗，MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合细胞因子TNFα和IFNγ治疗，能杀死更多的肺癌细胞。TNFα是20世纪七十年代发现的一种肿瘤坏死因子。不过，将TNFα用于癌症治疗的热情，很快就被其所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明，大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

　　曲美替尼是目前唯一的MEK1和MEK2抑制剂。研究人员发现，曲美替尼可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量，从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子，可进一步增强曲美替尼和TNFα的抗癌活性。重要的是，曲美替尼也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达，从而增强抗癌免疫效果。

　　莫菲特大学免疫学和肺癌卓越中心的资深研究员Amer A.Beg博士指出，单独使用曲美替尼在KRAS突变型肺癌患者中的有效率并不理想，因此研究团队通过进一步研究，试图将曲美替尼与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合，看能否产生更好的应答。

　　研究团队发现，曲美替尼与PD-1免疫检查点抑制剂结合使用，肿瘤消退最明显。下一步，他们计划将曲美替尼与其他免疫疗法结合，如CAR-T细胞免疫疗法和过继T细胞免疫疗法（ACT）。这些免疫疗法可在肿瘤微环境中引起这些细胞因子的强表达。

　　告诫育龄妇女曲美替尼和达拉菲尼会导致婴儿出生缺陷，以及应该告知使用曲美替尼和达拉菲尼治疗可能导致不育。曲美替尼（Trametinib）是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的组成性激活，其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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