奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝的研究；非酒精性脂肪性肝病是当前全球的第一大慢性肝病，其中进展为NASH并出现肝纤维化的患者有较高的肝硬化和肝癌风险。在部分国家，NASH已经迅速成为肝移植的重要原因。然而，有关NASH，当前唯一建议的治疗方式是减重（通过生活方式干预或是减重手术）。药物治疗仍是空白。

　　MAFLD的发病机制复杂，其中包括肝细胞摄取过多的LCFAs；FATP5只在肝脏中表达，而且在体内和体外实验都证实了FATP5在转运LCFAs中的重要作用，并和胆汁酸的代谢密切相关。由此猜想,胆汁酸是连接FXR和FATP5的一个调节剂，虽然FXR和FATP5介导的肝肠相互作用调节胆汁酸水平的机制尚未完全阐明，但是现有的证据已经为其提供了一定的理论基础。

　　UDCA和奥贝胆酸目前已经分别被批准用于PBC的一线治疗和二线治疗，并被应用于NASH患者的临床研究中。

　　UDCA主要通过抑制FATP5改善NAFLD，其作用机制与FXR激活无关，因为UDCA对FXR没有亲和力。奥贝胆酸目前被认为是一种选择性FXR激动剂，而我们未发表的数据显示,奥贝胆酸也是FATP5的强效抑制剂，目前很少有化合物作为FXR的激动剂、FATP5的拮抗剂也很少有内源性胆汁酸分别作为FXR和FATP5的激动剂和拮抗剂发挥双重作用的报道。

　　因此,探索奥贝胆酸在治疗NAFLD过程中,明确FXR和FATP5之间的功能和分子机制是非常有必要的。展望未来，小剂量奥贝胆酸可能通过不完全激活FXR和抑制FATP5发挥治疗MAFLD的作用，有望被FDA批准用于MAFLD的治疗。

　　奥贝胆酸于2016年获得加速批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。2010年，美国国立卫生研究院糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）首次提交了奥贝胆酸治疗NASH的新药研究审批。2015年1月28日，根据II期试验FLINT研究（针对NASH伴肝纤维化）的结果，奥贝胆酸取得了“突破性疗法认证”。

　　NAFLD的诊断与发病机制；

　　NAFLD是一种排他性诊断的疾病，而在实际临床工作中，许多患者常伴有2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症等代谢异常，因此,NAFLD的概念给临床诊断工作带来一定的麻烦。2020年,国内外部分专家和学者认为NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，建议将NAFLD改名为代谢相关性脂肪肝病，并建立了新的基于临床表现、检验、检查和病理结果的诊断标准，对NAFLD的诊断具有相当的实际意义。然而遗憾的是，在治疗NAFLD方面，目前美国和欧盟尚无批准上市的药物，一线的治疗方法只有早期改善生活方式及减肥,患者难以长期坚持。

　　美国肝病协会最近推荐分别用毗格列酮和维生素E作为经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的治疗药物，但其长期疗效和安全性仍有待确定。结合目前中国成人体质量指数越来越高的大趋势，治疗NAFLD有效药物的研发迫在眉睫。目前,NAFLD的发病机制仍不明确。但有研究发现NAFLD的代谢异常与胆汁酸代谢的改变有关，近20多年来的研究发现，胆汁酸不仅作为促进脂肪吸收的乳化剂，还与机体的多种代谢调节关系密切，胆汁酸通过激活核受体或膜受体，如法尼醇X受体(FXR)、维生素D受体、孕烷X受体、武田G蛋白偶联受体5(TGR5)、、o501整合素和鞘氨醇-1-磷酸受体2,调节胆汁酸代谢、脂肪代谢、糖代谢、能量代谢及免疫细胞的功能等；

　　目前研究认为，胆汁酸治疗NAFLD是通过激活FXR，作用于下游信号通路小异二聚体伴侣(SHP)、甾醇调节兀件结合蛋白1c(SREBP-1c)及成纤维细胞生长因子15(FGF-15)/成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)影响肝脏脂肪的合成。其中值得关注的是,FXR的高效激动剂奥贝胆酸(6-乙基-鹅去氧胆酸)，其已证明在NASH、原发性胆汁性胆管炎(PBC)和糖尿病治疗中具有较好前景，目前已被美国食品药品监督局(FDA)批准用于二线治疗PBC,奥贝胆酸治疗NAFLD的皿期临床试验也正在进行中，有望成为首个被FDA批准用于NAFLD的药物。

　　奥贝胆酸是一种合成胆汁酸，在鹅去氧胆酸的结构上添加了一个6α-乙基。奥贝胆酸及其偶联物是法尼醇X受体（FXR）激动剂，FXR能调节胆汁酸的生物合成，已被证明可介导炎症、纤维化和其他代谢途径，对维持胆汁酸平衡至关重要。非临床动物模型显示FXR激动剂能改善饮食诱导的脂肪肝小鼠的肝脏炎症和纤维化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥贝胆酸(OCALIVA)的作用功效和用法用量

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