贝组替凡（MK-6482，以前称为PT2977）是第二代小分子HIF-2α抑制剂，相比第一代的MK-3795（以前称为PT2385）具备更好的药理学特性，而且在晚期肾透明细胞癌的Ⅰ期临床研究中显示了良好的疗效和安全性。基于VHL失活和HIF-2α活化是VHL相关肿瘤的致病机制，因此，本研究将目光聚焦贝组替凡，以评估其在VHL相关肾细胞癌治疗中的疗效和和安全性。

　　研究共纳入了61名患者，其中50（82%）名患者的ECOG评分为0分。截止到2020年12月1日，中位随访时间为21.8（20.2-30.1）个月，期间有54名患者未间断的接受治疗。

　　贝组替凡联合卡博替尼可明显改善免疫检查点抑制剂经治晚期肾透明细胞癌患者生存；WELIREG可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院，在开始使用WELIREG治疗之前，并在整个治疗过程中定期监测氧饱和度。运动时血氧饱和度降低（例如脉搏血氧计<88%或PaO2≤55 mm Hg），考虑不使用WELIREG，直到运动时脉搏血氧饱和度大于88%，然后以相同剂量或减少剂量恢复。

　　VHL相关的RCC：61名患者中，有30名患者确定发生了客观缓解（ORR 49.2%），均为部分缓解（PD）。另有4名患者未确定发生部分缓解（仅记录了一个时间点，在下个时间点才能确定）。在确认部分缓解的患者中，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位缓解时间（TTR）为8.2个月（2.7-19.1）。同时，56名患者（92%）肾肿瘤的直径总和都有不同程度的减少。患者24个月的的无进展生存率为96.5%。

　　非RCC肿瘤：61名患者出现胰腺病变，ORR为77%（95%CI,64.5-86.8），其中出现胰腺神经内分泌瘤患者有22名，ORR为90.9%（95%CI,70.8-98.9）。55名患者出现CNS血管母细胞瘤，ORR为30%（95%CI,17.9-44.6）。在16例可评估的视网膜血管母细胞瘤患者中，所有的患者均显示出病情稳定或一定程度改善。在接受贝组替凡治疗后，仅有3名患者接受了手术，分别为肾部分切除术，小脑放射治疗和脑部手术。

　　耐受性和安全性：所有的61名患者均出现了至少一种药物副作用，其中最常见的是贫血，可能是靶点毒性引起。在60名患者（98%）中出现治疗相关副作用（Treatment-related AEs，TRAE），9名患者（14.8%）出现了3级的TRAE，没有患者出现4级或5级的TRAES。1例患者因为头晕中断了治疗。

　　von Hippel-Lindau（VHL）综合征是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病（OMIM 193300），患者会出现多发的多器官肿瘤病变。VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积，促使肿瘤生长。VHL患者往往会发生透明细胞肾细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC）、胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤等病变。为了控制ccRCC和VHL综合征其他临床症状的发展，患者往往需要重复手术。目前患者的治疗选择有限，且还没有批准的系统性治疗方案，因此对新的治疗方案存在着迫切需求。贝组替凡在VHL相关肿瘤患者中的适应证尚待进一步确定，但是，现有的研究数据表明，贝组替凡可以作为VHL相关肿瘤患者的一种替代治疗或者手术治疗的补充治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：贝组替凡(BELZUTIFAN/WELIREG)治疗肾细胞癌患者的疗效和安全性怎么样？

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