康奈菲尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈菲尼和比美替尼的联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强，在BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植瘤小鼠的肿瘤生长抑制研究中抗肿瘤活性更强。此外，与单独用药相比，康奈菲尼和比美替尼联合用药延迟了BRAF V600E突变人类黑色素瘤异种移植瘤小鼠的耐药性出现。

　　康奈菲尼治疗黑色素瘤需要与比美替尼联合使用，推荐剂量为康奈菲尼450mg，每天1次+比美替尼45mg，每天2次，间隔12h，是否在进食时服药均可。两药联用应持续服药直至疾病进展或不能耐受不良反应为止。

　　若比美替尼暂停服药，康奈菲尼的剂量可减少至300mg，每天1次，直至比美替尼恢复服药。因副作用调整康奈菲尼的推荐剂量如下：首次减少剂量为300mg，每天1次；第2次减少剂量为200mg，每天1次；后续调整剂量，若不能耐受康奈菲尼200mg每天1次，将永久终止服药。

　　有专家组展开一项临床试验，招募了665例接受过1或2种既往治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者。按1:1:1随机分配患者接受两药联合靶向治疗(康奈菲尼+Cetuximab);三药联合治疗靶向治疗(康奈菲尼+比美替尼+Cetuximab);对照组Cetuximab+伊立替康治疗或Cetuximab+FOLFIRI方案治疗(亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康)。

　　研究结果显示，与对照组相比，其他两组的总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)均有改善。中位随访7.8个月后，康奈菲尼+Cetuximab两药联合组的中位OS为8.4个月(HR vs.对照组0.60;95%CI为0.45-0.79;P=0.0003)，三药联合组的中位OS为9.0个月，对照组为5.4个月(HR,0.52;95%CI,0.39-0.70;P<0.001)。两药联合组(HR,0.40;95%CI,0.31-0.52;P<0.001)和三药联合组(HR,0.38;95%CI,0.29-0.49;P<0.001)与对照组相比均显著改善了无进展生存期(PFS)。中位PFS分别为4.2个月、4.3个月、对照组1.5个月。前331例随机分配的患者中，两药联合组的ORR为20%，三药联合组的ORR为26%，对照组为2%。康奈菲尼使用时最常见的副作用（>25％）为疲劳，恶心，呕吐，腹痛和关节痛。

　　康奈菲尼是一种BRAF抑制剂，比其他已批准的BRAF抑制剂具有更长的药效及活性。康奈菲尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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