吡托布鲁替尼可以在之前接受过共价BTK抑制剂（如伊布替尼、阿卡拉布替尼或泽布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并扩大靶向BTK通路的益处，达到抑制肿瘤的作用。对治疗出现缓解的MCL患者中，14例完全缓解，15例部分缓解，10例病情稳定，12例病情进展。值得注意的是，在先前接受细胞治疗的患者中观察到缓解。4例卵裂球样变异体MCL患者中有2例对吡托布鲁替尼治疗也出现缓解。这些患者的中位首次缓解时间为1.8个月。

　　在Waldenström巨球蛋白血症患者中，9名患者有部分缓解，3名患者病情稳定，3名患者病情进展。在接受吡托布鲁替尼治疗的患者中，77%的患者在中位随访5个月后仍出现缓解。在其余的39例可评价疗效的患者中，共有8例患者出现缓解；其中6例为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2例为边缘区淋巴瘤。6例DLBCL患者中有3例在中位随访4个月时仍有缓解。

　　共有323名患者被纳入试验的安全人群。值得注意的是，没有出现剂量限制性毒性；因此，没有确定MTD。87%的不良反应（AE）的严重程度为1级或2级，3级或以上的毒性反应很少。然而，最常见的3级以上的不良反应是中性粒细胞减少，发生率为10%。上呼吸道感染是最常出现的感染，发生率为7%。

　　至少10%的安全人群出现的不良反应包括疲劳（20%）、腹泻（17%）和挫伤（13%）。8%的患者出现剂量中断，2%的患者需要减少剂量，1%的患者因与吡托布鲁替尼相关的毒性而停止治疗。房性心律失常和出血是与停药相关的两种重要不良反应。两名患者出现了2级心房颤动，但未确定与吡托布鲁替尼相关。一名患者出现了3级出血（在一次自行车事故中蛛网膜下腔出血）。16%的患者有瘀伤，但与剂量或暴露无关。

　　18名患者曾因心血管毒性（n=15）或出血（n=3）而停用BTK抑制剂，但这些患者使用吡托布鲁替尼没有产生这些不良反应。

　　吡托布鲁替尼是一种口服、高选择性、可逆的BTK抑制剂，对野生型和C481突变的BTK具有低nM疗效。与370种其他激酶中的98%相比，这种药物对BTK的选择性高出300倍，降低了潜在的非靶向毒性。开放性1/2期试验在6个国家27个地点进行，采用3+3剂量递增设计。招募150名患者用不同剂量进行试验。在试验的第二阶段，根据B细胞恶性肿瘤的类型、既往治疗暴露和BTK突变状态，受试者被纳入到6个队列中。

　　共对382名患者进行了入选试验资格评估。患者需要有B细胞恶性肿瘤，并且之前至少接受过2种治疗。在第五个方案修正案之后，仅接受过1次BTK抑制剂的CLL或SLL患者也可以入选试验。值得注意的是，除华法林（warfarin）外，允许同时使用抗凝剂和抗血小板药物。

　　在382名患者中，323名患者被纳入试验；其中170名患者患有CLL或SLL，61名患者患有MCL，26名患者患有Waldenström巨球蛋白血症，66名患者患有其他B细胞恶性肿瘤。

　　在323名患者中，在试验的第一阶段，203名患者接受了吡托布鲁替尼，剂量范围为25 mg到300 mg，每日一次。具体而言，试验评估了7种剂量的吡托布鲁替尼：25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg和300 mg。试验第一阶段的主要终点是确定药物的最大耐受剂量（MTD）和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括ORR、药代动力学和安全性。

　　在第二阶段的试验中，120名患者接受了剂量为200 mg的吡托布鲁替尼治疗，每日一次。治疗一直持续到出现疾病进展、不能耐受的毒性或停药。这部分试验的主要终点是ORR，通过一个独立的审查委员会进行评估。主要次要终点包括每位研究者的ORR评估、最佳总体缓解、缓解持续时间、无进展生存期、总体生存期、安全性和耐受性以及药代动力学。

　　整个试验的患者中位年龄是68岁。25%（n=20/81）的可评估CLL患者有17p缺失，30%（n=27）有TP53突变，19%（n=15）有11q缺失，88%（n=71）有未突变的IGHV。

　　在170名CLL或SLL患者中，先前接受治疗的中位次数为3。86%的患者曾接受过BTK抑制剂，90%的患者有抗CD20抗体，82%的患者接受过化疗，34%的患者接受过维奈托克（venetoclax，Venclexta），21%的患者接受过PARP抑制剂，6%的患者接受过CAR-T细胞治疗，2%的患者接受了异基因移植。

　　在61例MCL患者中，中位数或既往治疗线数也为3。值得注意的是，98%的患者曾接受过BTK抑制剂，92%的患者曾接受过抗CD20抗体，92%的患者曾接受过化疗，20%的患者曾接受过来那度胺（lenalidomide，Revlimid），25%的患者曾接受过自体移植，5%的患者曾接受过异基因移植，5%的患者曾接受过CAR T细胞治疗。

　　共有269名患者被纳入疗效评估人群；其中139名患者患有CLL或SLL，30名患者患有MCL，11名患者患有Waldenström巨球蛋白血症，23名患者患有另一种B细胞恶性肿瘤。其他数据表明，在对吡托布鲁替尼出现缓解的CLL或SLL患者中，69例有部分缓解（PR），19例有淋巴细胞增多的部分缓解，45例病情稳定，1例病情进展，5例停止治疗。

　　首次人体1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的数据显示，吡托布鲁替尼（LOXO-305）在先前接受BTK抑制剂的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞白血病（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和Waldenström巨球蛋白血症患者中表现出良好的疗效和可接受的安全性。

　　在121名先前接受过共价BTK抑制剂的CLL或SLL可评估患者中，吡托布鲁替尼的总缓解率（ORR）为62%（95%CI，53%-71%）。对先前共价BTK抑制剂治疗耐药、对先前共价BTK抑制不耐受、患有BTK C481突变疾病和患有BTK野生型疾病的CLL患者的ORR比较接近，分别为67%、52%、71%和66%。另外，在52例可评估的MCL患者中，ORR为52%（95%CI，38%-66%），在3例曾接受BTK抑制剂的Waldenström巨球蛋白血症患者中为69%（95%CI，39%-91%）和3例滤泡淋巴瘤患者中为50%（95%CI，16%-84%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吡托布替尼/吡托布鲁替尼(PIRTOBRUTINIB)在套细胞淋巴瘤中缓解率可达50%？

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