由血液学/肿瘤学家兼纪念斯隆凯特林癌症中心慢性淋巴细胞白血病项目主任Anthony R.Mato医学博士主导的研究报告作者写道:“吡托布替尼治疗复发性BTK预处理的MCL表现出活性,有良好前景,解决了一个重大的临床需求。”吡托布替尼是一种小分子、非共价BTK抑制药,BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号蛋白,BTK信号传导可导致B细胞增殖、迁徙、趋化和黏附必需途径的激活。
使用共价BTK抑制进行治疗,复发或难治性MCL的治疗发生了改变,但与其他B细胞恶性肿瘤(如慢性淋巴细胞白血病)相比,MCL患者出现的缓解较难持久。该患者人群已知的中位无进展生存期(PFS)不到2年,中位缓解持续时间(DOR)介于18至24个月之间。此外,一旦MCL患者使用共价BTK抑制剂出现疾病进展,生存期骤降到4-10个月左右。
试验方案:澳大利亚、法国、意大利、波兰、英国和美国共27个地点进行了首次人体、开放性、1/2期吡托布替尼试验。按照3+3剂量递增设计,总共150例MCL、CLL或小淋巴细胞白血病(SLL)患者根据B细胞恶性肿瘤类型、先前治疗暴露和BTK C481突变状态分为6组。入选者接受单剂吡托布替尼口服,每日一次,28天为一周期。吡托布替尼分7种剂量给药,包括25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg和300 mg,每日一次。吡托布替尼治疗持续到出现疾病进展、不可接受的毒性或停药。
试验方案容纳出现疾病进展但仍有临床益处的受试者,是否继续治疗由研究人员自行决定。该方案还允许在剂量限制毒性(DLT)期之后,患者内剂量上升到更高剂量水平。研究人员在第1年每8周评估一次肿瘤,第2年每12周评估一次,之后6个月评估一次。
试验终点:在试验的第1阶段,主要终点是吡托布替尼的最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量。试验第1阶段的次要终点包括客观缓解率(ORR)、药代动力学和安全性。在第2阶段,主要终点是独立评审委员会评估的ORR,次要终点包括研究者评估的ORR、最佳总体缓解、DOR、PFS、总体生存期、安全性、耐受性和药代动力学。
试验对象:MCL组包括61名患者,中位年龄为69岁(范围63-75岁),77%为男性,23%为女性。MCL组的大多数患者ECOG体力状况为0(69%)或1(28%)。MCL组的所有患者接受既往治疗的次数为3(范围,2-4),并接受过3次(范围,2-4)的BTK治疗。93%的MCL组患者接受了BTK抑制,92%的患者接受化疗,98%的患者接受了抗CD20抗体。其余患者接受过BCL2抑制剂、PI3K抑制剂、来那度胺(lenalidomide,Revlimid)、自体干细胞移植、异基因干细胞和嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗。大多数患者因疾病进展而停止了既往治疗(77%),但23%的患者因毒性而停止治疗。
试验结果:61例MCL患者中有56例可评估疗效。患者中位随访期为6个月(IQR,3-9)。MCL组中观察到的ORR为52%(95%CI,38%-65%)。在用BTK抑制剂预处理的患者人群中也评估了ORR,ORR与总体MCL人群的ORR相近,为52%(95%CI,38%-66%)。整个试验组中的缓解包括14例完全缓解,15例部分缓解和10例病情稳定。MCL组中有12名患者出现病情进展,其余5名患者无法评估。值得注意的是,吡托布替尼对一些既往接受细胞治疗的患者有疗效,其中包括64%既往接受自体或同种异体移植的患者和100%既往接受CAR-T细胞治疗的患者(n=2)。
首次缓解的中位时间为1.8个月(IQR,1.8-1.9)。数据截止时,仍有57%的患者接受吡托布替尼治疗。对治疗有效的29例MCL患者中,5例因病情进展或撤回同意书而停止治疗。
安全性:接受吡托布替尼治疗的B细胞恶性肿瘤患者(包括MCL患者)的数据显示,最常见的任何级别的不良事件(AE)是疲劳(20%)、腹泻(17%)、挫伤(13%)和中性粒细胞减少(13%)。任何级别最常见的治疗相关不良事件为腹泻和挫伤,发生率各占9%。此外,特别关注的不良事件包括任何级别的瘀伤(16%)、皮疹(11%)、关节痛(5%)、出血(5%)、高血压(5%)和心房颤动或扑动(1%)。
对每天服用25 mg至300 mg试验药物的患者进行评估。试验中未观察到剂量限制性毒性,也未确定最大耐受剂量。吡托布替尼治疗MCL和其他B细胞恶性肿瘤的疗效和安全性是有前景的,并会进行MCL、SLL和CLL的全球3期试验。
吡托布替尼与野生型BTK和携带C481突变的BTK结合,导致BTK激酶活性抑制。在非临床试验中,吡托布替尼可抑制BTK介导的B细胞CD69表达和恶性B细胞增殖。吡托布替尼在野生型BTK和C481S突变BTK的小鼠异种移植模型中显出剂量依赖性抗肿瘤活性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:吡托布替尼/吡托布鲁替尼(PIRTOBRUTINIB)在套细胞淋巴瘤中缓解率可达50%?
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