达拉菲尼/泰菲乐和vemurafenib最近都被批准用于治疗携带B-RafV600E的转移性黑色素瘤。达拉菲尼对B-Raf V600E的抑制作用是威罗非尼的39倍。然而，达拉菲尼产生的临床治疗效果稍弱，皮肤鳞状细胞癌的发病率较低（发病率：达拉菲尼III期试验中为6%，vemurafenib III期试验中为26%），这是B-Raf的常见副作用V600E抑制剂。

　　达拉菲尼抑制RIP3的效果也比威罗非尼强27倍，如发光测定法所确定的。2种B-Raf V600E抑制剂之间的这些差异似乎表明RIP3抑制可能对其治疗效果和毒性起作用，这值得澄清。在这方面，针对RIP3的B-Raf选择性抑制剂可能也有帮助。

　　如何抑制BRAF-WT癌症的生长？表明达拉菲尼（dabrafenib）有效抑制不受威罗非尼影响的激酶，包括NEK9和CDK16。NEK9和CDK16抑制可能有助于达拉菲尼的活性，这可能表明该药物在其他非BRAF突变癌症中的效用。

　　Vemurafenib和达拉菲尼在临床实践中广泛用于治疗BRAF突变型黑色素瘤。尽管它们的功效相似，但在副作用方面观察到了显着差异。这导致我们假设，与威罗非尼相比，达拉菲尼可能抑制一系列不同的激酶靶标，而威罗非尼可能对BRAF具有活性野生型肿瘤。与此一致，我们的初步研究表明，在抑制NRAS和KRAS突变癌细胞系的生长方面，达拉菲尼比威罗非尼更有效。

　　为了更好地了解达拉菲尼（dabrafenib）和vemurafenib之间的影响差异，我们进行了化学蛋白质组学筛选以定义独特的脱靶激酶谱。化学蛋白质组学是一种创新方法，它使用感兴趣的药物“下拉”相互作用的蛋白质和激酶，然后使用质谱法对其进行鉴定。它具有不偏不倚和高度敏感的优点，以及捕捉药物对蛋白质-蛋白质复合物的影响——这是通过体外激酶测定无法实现的。先前的研究使用细胞类型不可知的体外激酶测定，已经确定了威罗非尼的其他潜在靶标（CRAF、BRAF、SRMS、MAPK4K5、FGR：IC50均<100 n米）和dabrafenib（BRAF，CRAF，SIK2，ALK5：IC50所有<100 n中米）。

　　在这里测试的三种药物中，曲美替尼的靶点谱最窄，基本上只与MAP2K激酶家族的成员相互作用。与ATP竞争性BRAF抑制剂相比，这可能反映了变构MEK抑制剂的高度特异性。我们的化学蛋白质组学分析确定了一系列以前未知的达拉菲尼靶标，包括CAMK1α、CDK16和NEK9。NEK9和CDK16被选择用于进一步研究，基于它们在体外被达拉菲尼的有效抑制作用激酶测定，以及初步的siRNA实验，其中它们的沉默抑制了NRAS突变黑色素瘤细胞的生长。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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