瞄准补体途径，舒替利单抗有望冷凝激素病首个成药？冷凝集素病（Cold agglutinin disease，CAD）是一种受较低温度影响，由冷凝集素（coldagglutinins，CAs）引起的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。据统计，CAD占AIHA病例的15-30%，总体患病率在5-20例每百万人。CAD患者常有慢性贫血、严重贫血和急性溶血等临床表现，也可能患有凝集素介导的顶体细胞增多症，并有较高的血栓栓塞和早期死亡风险。

　　舒替利单抗（又名TNT003、BIVV-009）是Sanofi旗下子公司Bioverativ开发的一款抗补体C1s的IgG4人源化单克隆抗体药物，主要被开发用于CAD等补体途径介导的疾病治疗。今年5月，Sanofi宣布FDA已受理舒替利单抗治疗原发性冷凝集素病（CAD）成人患者溶血的生物制品许可申请（BLA），并授予了优先审查资格。

　　CAD患者体内的大多数冷凝集素对I型碳水化合物抗原（I carbohydrate antigen）具有特异性，该抗原几乎普遍存在于年龄在18个月以上的成人和儿童的红细胞表面。在通过身体的肢端部分时，血液冷却，细胞表面的抗原结合IgM-CAs结合补体蛋白1q（C1q），从而启动经典补体途径，引起血液凝集。

　　临床前试验中，研究者收集了40名CAD患者的血液样本，试验结果显示舒替利单抗可阻止冷凝集素介导的补体调理素沉积，进而对红细胞吞噬效应形成抑制。此外，通过防止补体经典途径激活，舒替利单抗还可以防止冷凝集素驱动的过敏毒素（如C4a、C3a等）的产生。

　　2018年3月，一项关键、开放标签、多中心三期试验（NCT03347396）在美国启动，以评估舒替利单抗对近期有输血史的原发性冷凝集素病患者的疗效和安全性。试验主要终点为患者血红蛋白水平正常化至每分升12克或以上，或血红蛋白水平从基线水平增加每分升2克或以上。2021年5月，该项临床试验结果在新英格兰医学NEJM杂志上发表。

　　该项试验共纳入24名CAD患者，共有13名患者（54%，95%CI，33-74）达到试验主要终点。在11名不符合主要终点预先规定标准的患者中，6名患者表现出治疗反应，其中4名患者在研究期间血红蛋白水平每分升增加1克或以上。从第3周到研究结束，受试者平均血红蛋白水平保持在每分升11克以上。

　　在舒替利单抗治疗期间，患者报告的疲劳程度降低。基线时FACIT（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy）疲劳量表的平均得分为32.5；治疗评估时的平均得分为44.3（FACIT得分越高表示疲劳程度越轻）。疲劳程度在第一周时有所减轻，与基线检查时的平均差值为7.2分，疲劳程度的变化在整个研究过程中保持不变。在治疗评估时，所有患者FACIT疲劳量表得分的估计平均增加值为10.9分（95%CI，8.0-13.7）。

　　在安全性方面，共有22名患者（92%）在治疗期间至少发生一次不良事件。七名患者（29%）至少发生过一次严重不良事件，研究人员未确定其中任何一例与舒替利单抗有关。

　　补体系统是固有免疫系统的关键组成部分，可为人体提供针对各种病原体（细菌、真菌、病毒等）的免疫防御。“补体”自19世纪末首次提出以来，在相关领域内进行了大量研究，人们现在认识到补体在各种细胞过程中发挥了不同的作用，包括桥接先天性和适应性免疫反应、维持体内平衡和预防自身免疫疾病等。

　　补体级联系统是一个由40多种可溶性蛋白和膜蛋白组成的复杂网络，可通过三种主要途径之一激活：（1）凝集素途径（lectin pathway）；(2）经典途径（classical pathway）；（3）替代途径（alternative pathway）。虽然上述三种途径有时被描述为三条独立的途径，但它们实际上构成了下游相互连接的不同激活模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：舒替利单抗(ENJAYMO/SUTIMLIMAB)治疗冷凝集素病的疗效如何？

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