维纳妥拉/维奈托克改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显，可明显改善缓解率（CR/CRi）和总生存期（OS），但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者，FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1（MCL-1，myeloid cell leukemia 1）的表达，导致对维奈克拉的原发性耐药，对于P53缺陷或突变的AML患者，预后更差，P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白（BCL-2-associated X protein，BAX）的表达，增加了凋亡阈值，使其对维纳妥拉敏感性降低。维奈克拉单药使用易发生耐药，需要联用其他化疗药物，其耐药的公认机制是BCL-2家族抗凋亡蛋白（如BCL-XL和MCL-1）的上调导致白血病细胞存活，尤其是在存在FLT3-ITD或PTPN11突变的情况下。所以一般建议联合其他化疗药物治疗AML，可防止耐药，增加其抗白血病机制。

　　维纳妥拉/维奈托克与去甲基化药物联用是最常见的组合方式，这种组合方式可以协同诱导细胞凋亡，协同激活AML细胞中的线粒体凋亡，降低MCL-1水平，从而介导对BCL-2抑制剂的耐药性。其中，维奈克拉联合阿扎胞苷的的组合在新诊断的AML患者中产生较高临床反应率和较低毒副作用，其反应率可高达80%，达到最佳反应的中位时间为更短，为2.1个月，在临床中应用得最多，最近发表在BLOOD上的研究发现维奈克拉直接增加了T细胞的抗白血病效应功能，而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路以诱导I型干扰素反应，在白血病细胞中诱导类似于病毒感染反应，使AML细胞对T细胞更敏感，使其更容易受到T细胞介导的细胞毒性的影响。虽然这种组合方式对初治患者非常有效，但对接受过诱导化疗的患者效果较差，因诱导化疗降低了患者的T细胞数量，化疗后复发的AML患者的T细胞功能障碍，导致对这种组合方式的反应较差。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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