作用机制；大多数对厄达替尼具有抗性的FGFR畸变肿瘤细胞系在RAS或RAF家族成员中存在额外的突变，这表明受体酪氨酸激酶下游的突变可以绕过对受体的依赖。这些观察结果与EGFR和下游KRAS突变的报道一致，并且对使用抗EGFR药物（如西妥昔单抗）具有临床意义，这些药物在KRAS改变的结直肠癌患者中不适用。

　　我们的数据具有相似的临床意义，表明同时携带FGFR突变和下游RAS或RAF突变的患者不太可能对J厄达替尼的通路抑制敏感。

　　对于FGFR突变基因的治疗

　　血清磷酸盐被认为是厄达非替尼疗效和安全性的药效学(PD)生物标志物。根据I期和II期的新数据，在厄达替尼开发期间选择目标磷酸盐水平试验以及基于这些数据的药代动力学(PK)-PD模型。他们得到了关键II期研究的暴露反应分析的进一步支持。

　　即，接受BLC2001研究（方案3）中推荐剂量方案并在3个月内达到磷酸盐浓度≥5.5 mg/dl的患者与未达到客观缓解率(ORR)43.1%对34.6%和中位进展的患者的结果-无生存期(PFS)分别为5.59个月和3.81个月。暴露-反应分析进一步支持磷酸盐与临床结果之间的联系，前6周内较高的血清磷酸盐水平显示更好的PFS（风险比：0.80[0.67-0.94]每mg/dl PO4；p=0.01）和ORR（优势比[OR]：1.38[1.02–1.86]每mg/dl PO4；p=0.04)。

　　关于安全性，磷酸盐浓度低于7 mg/dl被认为没有长期后遗症的临床问题，而9 mg/dl被认为是急性高磷血症的阈值。这些安全阈值和相关的剂量修改最初是根据正常范围的临床定义（高达4.5 mg/dl）建立的，然后根据研究结果认为是足够的，显示34.3%的BLC2001方案3患者出现治疗出现的不良反应考虑长期高磷血症的潜在后遗症（如贫血、低血压和高钙血症等）的事件。暴露-反应分析也支持磷酸盐水平对安全性的影响，磷酸盐对指甲的影响最大（OR：2.84[1.87-4.31]/mg/dl磷酸盐[PO4];p<0.001)和眼部疾病(OR:2.44[1.65–3.62]per mg/dl of PO4;p<0.001)与皮肤疾病、手足综合征和中央视网膜病变相关。评估了基于血清磷酸盐浓度的各种剂量水平、给药方案和个体化的向上或向下剂量滴定。

　　基于来自六项I期和II期研究的373名健康受试者和癌症患者的汇总单剂量和重复剂量数据，开发了描述总和游离厄达替尼血浆浓度-时间曲线的群体PK模型。厄达替尼的PK呈线性且与时间无关。厄达替尼与α-1糖蛋白酸高度结合，后者随健康状况而变化。

　　未结合分数(FU)是高度可变的，目标人群的平均值(SD)为0.29(0.18)。蛋白质结合被整合到厄达非替尼的群体PK模型中。口服片剂制剂后，厄达替尼被迅速吸收，给药后2-4小时达到最大浓度的时间。不含厄达替尼的表观口服清除率为83.2 L/h，这转化为在目标人群中观察到的0.24%的平均FU的总表观口服清除率为0.200 L/h。总药物的有效终末半衰期为76.4小时。大约14天后，每天一次(qd)给药后，超过94%的厄达替尼达到稳态暴露，大约5次。0-24）。

　　本分析的目的是描述厄达替尼给药后血清磷酸盐的浓度-时间曲线。PK-PD模型是基于先前开发的群体PK模型和来自包括在群体PK分析中的所有345名癌症患者的血浆PK和血清磷酸盐浓度数据开发的。开发了群体PK-PD模型，以评估厄达替尼总和游离血浆浓度对连续和间歇（7天，7天）给药时血清磷酸盐浓度的影响，并提供协变量对厄达替尼相关的癌症患者血清磷酸盐水平的变化。

　　此外，如果在第14天和第21天之间测量的磷酸盐浓度为<5.5 mg/dl，没有明显的治疗相关毒性。研究了起始剂量水平、上滴定时间和剂量水平以及潜在协变量的影响，以评估推荐的PD指导方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：厄达替尼(ERDAFITINIB)的作用机制和服用方法

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