在黑色素瘤中，MAPK通路中最常见的突变成分是BRAF基因。其中，最普遍的BRAF突变（几乎90%的病例）表现为600位谷氨酸取代缬氨酸（V600E）。这种氨基酸变化导致BRAF的致癌激活，其激酶活性增加，随后诱导下游ERK蛋白的磷酸化。组成型激活的ERK然后刺激细胞增殖和存活，维持肿瘤的维持和生长。剩余的BRAF突变主要以其他V600亚型（V600K、V600D和V600R）为代表，约占致病基因序列变异的8%。根据我们的经验，43%的原发性黑色素瘤和48%的转移性黑色素瘤发生BRAF基因突变。

　　最近两种选择性抑制剂在黑色素瘤治疗中取得了显着益处：vemurafenib(PLX4032)，它似乎特别作用于BRAFV600E突变体（尽管它已被证明也抑制表达其他密码子600 BRAF突变的黑色素瘤细胞系的增殖：V600D、V600K和V600R)和达拉非尼，已被证明主要抑制BRAFV600E/K突变体中的激酶活性。

　　能治好黑色素瘤吗？黑色素瘤是一种恶性肿瘤，发生在皮肤的黑色素细胞中。它的发病率逐年上升，且预后较差。约50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变，这会导致肿瘤细胞的异常增殖和侵袭。达拉非尼可以抑制BRAF基因编码的蛋白激酶的活性，从而阻断肿瘤细胞的信号传导，抑制肿瘤的生长和扩散。

　　为了研究后一种化合物是否可能对更广泛的BRAF突变体发挥抑制作用（类似于先前报道的vemurafenib/PLX4720），携带两种最常见的BRAF突变（V600D和V600R）的黑色素瘤细胞系在这里用达拉非尼治疗，然后评估细胞增殖。

　　使用一组源自切除的原发性和转移性肿瘤的黑色素瘤细胞系，我们研究了达拉非尼对培养的黑色素瘤细胞发挥抗增殖活性和阻断突变BRAF诱导的ERK信号传导的能力。在我们的检测中，LCP黑色素瘤细胞系携带BRAFV600R突变，而WM266黑色素瘤细胞系则呈现BRAFV600D变体;具有野生型BRAF的M257黑色素瘤细胞系用作对照。

　　在我们的系列中，达拉非尼在两种携带突变BRAF（无论突变类型，BRAFV600D或BRAFV600R）的黑色素瘤细胞系中均显示出显着的细胞增殖抑制作用，而在呈现野生型的对照细胞中缺乏显着的抗增殖作用BRAF。关于对ERK信号的干扰，与具有野生型BRAF的对照细胞相比，具有BRAFV600D/R突变的细胞系对磷酸化ERK的抑制作用更快更强。

　　据报道，达拉非尼对BRAFV600E/K突变体具有特异性；这里提供的数据强烈表明BRAFV600D/R突变也可能被包括作为药物的有效靶点。尽管如此，尽管BRAFV600D/R突变仅占BRAF基因整个致癌变异集的一小部分，但从实践的角度来看，一种对更广泛的BRAF突变靶标显示有效的药物的可用性可能会有所帮助，允许临床医生扩大可能受益于更有效的靶向治疗的黑色素瘤患者的子集。

　　达拉非尼作为一种创新的靶向药物，已经在多个国家和地区获得批准，用于治疗BRAF突变阳性的晚期或转移性黑色素瘤。临床试验表明，达拉非尼与另一种靶向药物曲美替尼联合使用，可以显著提高患者的无进展生存期和总生存期，改善患者的生活质量。达拉非尼也可以单独使用，但效果可能不如联合用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉菲尼/达拉非尼(DABRAFENIB)功效及副作用说明

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