治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）疗效优，不良反应可管理；本研究中，多次治疗后的复发难治DLBCL经单药朗妥昔单抗治疗产生了持久的治疗缓解，总缓解率48.3%。多数缓解患者在治疗开始后6周（2个周期）时的第一次疾病评估中显示出对初始治疗剂量的缓解。第3个周期后剂量减少并维持相同水平的稳态暴露。
这是一项多中心（美国、英国、意大利和瑞士的28家医院）、开放式、单臂、2期研究（LOTIS-2）。患者≥18岁，复发难治DLBCL，≥2线多药全身治疗，有可测量疾病，ECOG 0-2。治疗21天1周期，第1天静脉注射朗妥昔单抗，初始2个周期150μg/kg，然后75μg/kg至1年或疾病复发进展、不可接受毒性、死亡、妊娠或患者、研究者和发起者决定撤出。主要终点是总缓解率，由中心委员会评估。在接受治疗的人群（接受至少一剂朗妥昔单抗治疗的患者）进行主要抗肿瘤活性和安全性分析，分析在所有缓解患者初始缓解后至少随访6个月时进行。现招募已完成。
2018年8月1日至2019年9月24日，184例患者符合条件，其中145例（79%）入组并接受了至少一剂朗妥昔单抗治疗，包括具有预后不良的高危特征患者，如双打击、三打击、转化或原发难治DLBCL。70/145例患者获得完全或部分缓解（总缓解率48.3%[95%CI 39.9-56.7]），35例完全缓解，35例部分缓解（表1）。
最常见的≥3级治疗紧急事件是中性粒细胞减少（37[26%]/145例）、血小板减少（26[18%]）和γ-谷氨酰转肽酶升高（24[17%]）。57/145（39%）例患者报告了严重不良事件，8例（6%）发生致死性的治疗紧急事件，但认为与朗妥昔单抗治疗不相关。
≥65岁患者未发现新的安全性问题，也未观察到毒性增加。在采用地塞米松预防、标准安体舒通利尿和更严格的日照建议后，pyrolobenzodiazepin相关不良事件频率，如皮疹、肝酶升高、水肿或积液类似或少于1期研究，不良事件的严重程度一般为轻至中度，通常可逆且可管理。虽然≥3级不良事件较多，但多为实验室异常，谷氨酰转肽酶增高并不影响肝脏合成功能或产生严重的肝事件。与其他用于复发难治DLBCL的治疗相比，神经病变相对罕见，这可能使得朗妥昔单抗成为更有价值的治疗方案。
既往证据表明，复发难治DLBCL的治疗需求远未满足，特别是那些不适合HSCT或HSCT后进展的患者。CAR-T细胞虽已成为治疗的重要组分，但并非适合所有患者，而且成本和运送物流令人却步。此外多数CAR-T细胞治疗不能获得持久缓解。
本研究中，接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者朗妥昔单抗治疗的缓解率与总的研究人群相似。由于接受治疗的患者需要活检证实CD19表达，因此上述初步发现仅限于仍表达CD19的患者。CD19丢失是急性淋巴细胞白血病CD19CAR-T细胞治疗后的耐药机制，虽然淋巴瘤中也有报道，但发生率尚不清楚。如果患者在朗妥昔单抗治疗后疾病进展时不表达CD19，这可能影响后续其他针对CD19的药物治疗。然而一项小型研究发现，朗妥昔单抗治疗后CD19CAR-T细胞治疗的患者中，所有活检患者（10/14例）均有CD19表达，表明朗妥昔单抗治疗后CD19抗原丢失并不常见。本研究中一些朗妥昔单抗治疗患者对后续CD19CAR-T细胞治疗有反应，表明朗妥昔单抗有潜力作为CAR-T细胞治疗后的挽救性治疗，以及作为快速进展疾病的治疗但不影响后续CAR-T细胞治疗。
自本研究开始，又有其他新的治疗方案获批治疗复发难治DLBCL，包括polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（pola-BR），tafasitamab联合来那度胺以及单药selinexor，缓解率分别为45%、60%和28%，值得注意的是高危患者多未纳入上述研究中。Pola-BR研究中，27%患者只接受过一线治疗，转化DLBCL未纳入研究，双打击或三打击DLBCL患者未招募进入研究。Tafasitamab联合来那度胺在上述治疗中的缓解率最高，但其研究中未纳入双打击或三打击DLBCL或原发难治DLBCL或接受过3线以上全身治疗的DLBCL，50%患者只接受过一线全身治疗。Selinexor研究包括了转化型淋巴瘤，但排除了原发纵隔B细胞淋巴瘤和大包块疾病（≥10cm）。因此，单药朗妥昔单抗的48%缓解率明显高于单药selinexor，堪与联合治疗疗效相媲美。
由于复发难治DLBCL、研究设计和随访时间的异质性，很难在研究之间进行结果的比较。pola-BR的中位无进展生存9.5个月（95%CI 6.2～13.9），tafasitamab联合来那度胺为12.1个月（5.7～未达到），selinexor为2.6个月（1.9～4.0），pola-BR的总生存12.4个月（9.0～不可评估），tafasitamab联合来那度胺未达到（18.3～未达到），selinexor为9.1个月（6.6～15.1）。朗妥昔单抗的无进展生存和总生存数据仍在评估中。
本研究中有一亚组患者接受了后续的巩固治疗，如HSCT或CAR-T细胞治疗，提示朗妥昔单抗作为桥接治疗的潜力，有缓解的患者通过进一步治疗可观察到持久的完全缓解。一项评估朗妥昔单抗联合伊布替尼治疗的初步研究结果令人鼓舞，一项随机3期比较朗妥昔单抗联合利妥昔单抗与标准免疫化疗的研究现已启动。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：朗妥昔单抗(ZYNLONTA/LONCASTUXIMAB)治疗大B细胞淋巴瘤总缓解率可达40%以上？
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