依维替尼作用机制是什么？依维替尼结合IDH1蛋白的突变部位，抑制IDH1受体的活性，阻止产生D-2-羟戊酸、R-2-羟戊酸等物质。这样就避免了这些物质对肿瘤细胞的影响，使肿瘤细胞恢复正常的生长和功能，从而达到抑制肿瘤的目的。
胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤。胆管癌发病率低，具有高度异质性和侵袭性，其患者预后不良。最常见的胆管癌类型有肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，后两者也被合称为肝外胆管癌。近年来，全球CCA的发病率和死亡率呈上升趋势。
根据研究表明，截止至2019年，全球约有40万例CCA新增病例，其中近28万例发生于亚洲。由于CCA患者（尤其是肝内胆管癌）早期没有明显的临床症状，晚期才出现盗汗、黄疸、腹水、肝肿大等特殊的临床表现。
与传统的抗癌药物相比，依维替尼作用更为特异和精准。它主要作用于某些突变的肿瘤细胞中的IDH1蛋白，对正常细胞的影响相对较小。此外，依维替尼的疗效也更为显著，既可单独应用，也可与其它抗癌药物联合使用，以达到更佳的治疗效果。
FDA此次批准是基于一项随机（2:1）、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验AG120-C-005（NCT02989857）研究结果，该试验入选了185例携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，这些患者必须在至少一种但不超过两种既往治疗方案（包括至少一种含吉西他滨或5-氟尿嘧啶）治疗后进展。患者随机接受每天一次口服艾伏尼布500mg或匹配的安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受毒性。OncomineDxTargetTest检测入组的IDH1突变胆管癌患者中，70%为R132C突变，15%为R132L突变，12%为R132G突变，1.1%为R132H突变，1.6%为R132S突变。
主要疗效终点是独立审查委员会（IRC）根据RECIST1.1确定的PFS。该试验表明，随机分配至艾伏尼布组的胆管癌患者的PFS有统计学显着改善（HR0.37;95%CI:0.25,0.54;p<0.0001），疾病进展和死亡风险降低63%。OS分析不显着（0.79;95%CI:0.56,1.12;p=0.093），70%随机接受安慰剂的患者在影像学疾病进展后交叉接受艾伏尼布治疗。胆管癌患者最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹。
目前，依维替尼已经被FDA批准用于治疗良性肿瘤，比如乳腺癌、肾癌、胆管癌等。同时，依维替尼也在临床试验中，用于治疗一些恶性肿瘤，如急性髓细胞白血病等。
虽然依维替尼在癌症治疗中表现出良好的疗效，但是其不良反应也需要引起重视。临床应用中，可能会出现一些副作用，如感觉消失、食欲不振、恶心呕吐等。因此在使用依维替尼治疗肿瘤时，需要在医生的指导下进行合理的用药，以确保患者的安全和疗效。
依维替尼是首个靶向抑制异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服小分子抑制剂，也是目前唯一获得FDA批准治疗IDH1突变的研究药物。2012年，Keystone制药公司的合作伙伴Agios制药有限公司通过高通量测试（HTS）筛选出首个针对IDH1 R132突变的小分子抑制剂AGI-5198。虽然在IDH1突变的异种移植模型中，AGI-5198对2-HG表现出很强的抑制作用，但其代谢稳定性差、药物制备不良等问题极大地限制了其临床应用。
依维替尼作为一种新型的抗癌药物，通过抑制IDH1受体的活性，有望通过特异性和精准性的治疗方式，对抗一些恶性肿瘤，为患者带来更好的疗效和生存质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)是急性髓系白血病老年患者福音？
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