莫博替尼（Mobocertinib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR外显子20插入突变是一种罕见但具有挑战性的突变类型，对传统EGFR抑制剂不敏感。莫博替尼通过特异性识别和结合EGFR的ATP结合位点，阻止其磷酸化和活化，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。其分子设计具有柔性嘧啶环结构，可变形适配ex20ins突变引起的空间位阻，与M793残基形成氢键，稳定结合。

　　同时，丙烯酰胺基团与C797位点形成不可逆共价键，延长靶点抑制时间（半衰期>24小时）。此外，莫博替尼对EGFR野生型选择性高（IC50差异>100倍），减少皮肤毒性，对HER2 ex20ins突变亦显示活性（IC50=3.2 nM）。药代动力学研究表明，莫博替尼口服生物利用度达65%，主要经CYP3A4代谢，半衰期约25小时，支持每日一次给药（160mg QD）。

　　临床试验数据

　　在关键的EXCLAIM-2研究中，莫博替尼治疗组的客观缓解率（ORR）达到了28%，其中一些患者实现了部分缓解或完全缓解。中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月，显示出持久的疗效。在生存获益方面，莫博替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为24.0个月，较历史化疗数据（PFS 2.9个月，OS 13.1个月）显著提升。对于基线脑转移患者，莫博替尼也显示出颅内活性，颅内ORR为25%，中位颅内PFS为10.1个月。早期数据（NCT04129502）显示，莫博替尼一线治疗ex20ins患者的ORR达35%，中位PFS 9.7个月，且耐受性良好。与化疗相比，其可延迟中枢神经系统进展时间（HR=0.42），提示对脑转移的预防价值。

　　适应症与疗效

　　莫博替尼已被美国FDA和欧盟委员会批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这类突变在非小细胞肺癌患者中较为罕见，约占所有EGFR突变的10%左右。莫博替尼为这类罕见但具有挑战性的突变类型患者提供了首个高效靶向选择。通过选择性地抑制EGFR外显子20插入突变，莫博替尼能够阻止癌细胞的增殖和扩散，从而显著改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提高患者的生活质量。

　　副作用与安全性

　　常见不良反应包括皮肤毒性（皮疹45%、甲沟炎22%，多为1-2级）、胃肠道反应（腹泻90%、恶心43%，预防性使用洛哌丁胺可降低≥3级腹泻风险至12%）、全身症状（乏力36%、食欲下降28%）。严重风险警示包括间质性肺病（ILD，发生率2.6%，需永久停药）、心脏毒性（左心室射血分数下降发生率1.8%，可能导致致命的心力衰竭）以及QTc延长（可能导致尖端扭转型室性心动过速）。

　　对于特殊人群，如孕妇、有生殖潜力的女性和男性、哺乳期女性以及儿童患者，使用莫博替尼需特别谨慎。老年患者、轻度至中度肾损伤或肝损伤患者使用莫博替尼一般无需调整剂量，但需在医生指导下使用。

　　作为首个专门针对EGFR外显子20插入突变的口服疗法，莫博替尼在全球范围内的应用领域正在不断扩大。随着更多国家和地区批准其上市，预计莫博替尼将在未来几年内为全球更多的NSCLC患者提供有效治疗。莫博替尼的成功研发不仅为肺癌精准治疗向“罕见突变”领域的深度进军提供了重要支持，也为未来肺癌治疗开辟了新的方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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