索托拉西布的问世，打破了这一困境。它是一种小分子共价不可逆抑制剂，作用机制独特。索托拉西布能够精准地与KRAS G12C突变蛋白上的“Switch-II口袋”区域紧密结合，且这种结合不可逆，如同给持续活跃的KRAS G12C突变蛋白加上了“锁”，将其稳定锁定在非活性状态。如此一来，KRAS G12C突变蛋白下游一系列与肿瘤细胞生长、增殖密切相关的信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）通路等无法被激活，有效阻断了肿瘤细胞生长和扩散的信号传导，进而抑制肿瘤细胞增殖。并且，索托拉西布的靶向作用高度特异，仅针对KRAS G12C突变蛋白，对正常未突变KRAS蛋白几乎无影响，大大降低了对正常细胞的毒副作用，提升了治疗安全性。

　　在癌症治疗领域，攻克KRAS基因突变一直是众多科研人员努力的方向。KRAS基因在细胞生长、分化和存活等关键进程中发挥着重要调控作用。正常情况下，KRAS蛋白通过结合和水解鸟苷三磷酸（GTP）来调节自身活性，从而精准调控细胞内信号传导通路。然而，一旦KRAS基因发生突变，情况就会变得复杂且棘手。

　　KRAS基因突变在多种实体瘤中颇为常见。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者里，约30%存在KRAS基因突变，其中G12C突变（即KRAS基因第12位密码子上的甘氨酸被半胱氨酸替代）在NSCLC患者中占比约13%。结直肠癌患者中，KRAS基因突变率高达40%，G12C突变占其中3-5%。阑尾癌等其他一些实体瘤中，也有1%-3%的患者携带KRAS G12C突变。突变后的KRAS蛋白持续处于激活状态，不断向细胞内传递促进生长和增殖的信号，同时抑制细胞凋亡，最终致使肿瘤细胞不受控制地生长、扩散。长期以来，由于KRAS蛋白结构特殊，表面缺乏明显的药物结合口袋，其药物研发之路困难重重，KRAS一度被视为“不可成药”靶点。

　　索托拉西布主要获批用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者此前至少接受过一次全身治疗。在相关临床试验中，124例KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者参与试验，他们均在接受铂类化疗和程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗后疾病进展。结果显示，索托拉西布治疗的客观缓解率（ORR）达37.1%（经独立评审），疾病控制率（DCR）高达80.6%，意味着大部分患者病情得到有效控制。患者中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）达12.5个月。与传统化疗药物多西他赛相比，索托拉西布在ORR方面显著提高（37.1%vs 13.2%），且耐受性更佳，患者治疗时生活质量更高。

　　除单药治疗外，索托拉西布与其他药物的联合治疗方案也在探索中，并展现出潜在协同效应。例如，索托拉西布与帕尼单抗（一种抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗）联合用于KRAS G12C突变且未接受过抗EGFR治疗的患者时，ORR达30%，DCR高达93%。在胰腺癌治疗方面，索托拉西布单药治疗ORR约为5%，与化疗或其他靶向药物联合使用时，ORR可提升至20%。这些数据表明，联合治疗方案有望进一步提高索托拉西布在不同肿瘤类型中的疗效，为更多患者带来生存获益。

　　索托拉西布为携带KRAS G12C突变的肿瘤患者带来了新希望，随着研究深入和应用拓展，相信它将在肿瘤治疗领域发挥更大作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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