第一代TKI之所以被称为可逆性结合药物,主要是因为这些药物在和EGFR激酶结构域结合的时候,分子结构中没有可打开的共价键供其利用,也就是说,一代TKI仅靠构象,也就是“钥匙”与“孔”的形状贴合从而插入EGFR的结构域中,插入之后,维系药物稳定的主要是氢键,而我们知道,氢键的作用力远小于共价键。
所以,这种结合是很不稳定的,当EGFR结构域变化,或是细胞内ATP的浓度升高时,药物很容易与靶点脱离。
T790M突变,正是因为EGFR结合区域的空间构象改变,“钥匙孔”底部的苏氨酸(T)变成了甲硫氨酸(M),分子量的增大使得结合区域的空间变小,就好像钥匙孔中被插入了小节火柴梗,一代TKI这把本来严丝合缝的钥匙无法插进去了,因此不能起效。于是,便有了针对T790M而研发的二代和三代TKI。
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