原发性肝细胞肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，而我国是肝癌患者大国，每年有大约46.6万例新确诊肝癌患者和42.2万例肝癌死亡患者。由于肝癌患者早期症状并不典型，大部分患者一经发现已进展为中晚期，失去了手术治疗和射频消融的机会，治疗效果并不理想，80％的肝癌患者无法进行手术治疗。

　　在经典的REFLECT研究中，仑伐替尼（乐伐替尼）成功打破索拉菲尼10年来在肝癌一线治疗中的独有地位，从此改变晚期肝癌患者的治疗格局。仑伐替尼，多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力。而PD-1单抗通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。

　　所以，免疫治疗联合仑伐替尼不仅使肿瘤细胞无法免疫逃逸，同时增强自身的免疫力，使更多的肿瘤细胞暴露在T细胞眼皮下，进而杀伤肿瘤细胞。仑伐替尼联合免疫治疗PD-1抗体也初步展现出了令人鼓舞的临床结果。

　　O药联合仑伐替尼，展现“奇迹”

　　2020年1月23~25日，2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(以下简称2020 ASCO GI )在美国旧金山召开。在本次大会上仑伐替尼（乐伐替尼）联合nivolumab（纳武单抗，O药）一线治疗不可切除肝细胞（HCC）Ⅰb期临床研究令人瞩目。

　　Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合O治疗，其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。

　　研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。

　　入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。

　　截止到2019年5月17日，根据研究者评估，30例患者中3例患者达到完全缓解，整体完全缓释率CR为10%，20例患者达到部分缓解，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，29例患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率DCR为96.7%。

　　K药联合仑伐替尼，旗鼓相当

　　2019年7月份，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab， K药）与仑伐替尼（乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。

　　入组的30例患者中，大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例，4例患者既往接受过索拉非尼治疗。

　　研究也是分为2个部分，和O药联合仑伐替尼的临床研究一样。第1个部分采用3+3设计，入组了6例无其他合适治疗方案的患者，并在治疗第1周期时评估联合用药的耐受性。耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的耐受性后，开始第2部分研究（扩展期），入组了24例初治的不可切除HCC患者。患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

　　30例患者纳入疗效分析，研究者和独立评估委员会采用mRECIST标准评价的完全缓解（CR）率分别为3.3%和10.0%，部分缓解（PR）率分别为40.0%和50.0%。

　　值得一提的是，相比于2018年ASCO大会上公布的数据，本次更新的数据中，研究者采用mRECIST标准评价，已确认的客观缓解率（ORR）从26.9%提高到36.7%，已确认取得客观缓解的患者从7例增加到11例。此外，独立评估委员会采用mRECIST标准评价，ORR高达60%（包含已确认和待确认的），疾病控制率DCR 93.3%（如下表）。

　　中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。

　　除了肝癌之外，免疫治疗联合乐伐替尼在肺癌、肾癌、子宫内膜癌等多种癌症中均展现了不俗的成绩。虽然这些研究均处于初期阶段，但无疑给广大肿瘤患者带来了更多的希望，期待着后续的临床试验会有更多的惊喜

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