CD19为靶向的ADC抗体偶联药物朗妥昔单抗；朗妥昔单抗由瑞士生物科技公司ADC Therapeutics（简称：ADCT）研发，成为全球首款获批靶向CD19的ADC药物。现有ADC领域的药物中，细胞毒性分子多为美登素和耳抑素类似物，ADCT研发的ADC药物的特别之处在于，使用新一代的新型高效吡咯并苯二氮杂（PBD）二聚体毒素作为弹头药物。PBD是一类抗肿瘤抗生素，由两个PBD单体形成，可以与DNA小沟（minor groove）结合，这种结合将在DNA中持久存在。PBD作为ADC的弹头药物后，通过单抗靶向到肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞复制，使其凋亡。这种药物发挥作用不依赖细胞的复制周期，不会扭曲DNA双螺旋结构，也不会像美登素类的弹头药物使DNA双链结构断裂，因此可以有效避开DNA的修复机制，引起的DNA损伤较难修复，体现出更好的细胞毒性。
朗妥昔单抗最新临床数据
LOTIS-5(NCT04384484)是一项随机的、两部分的、双臂的、多中心的研究。试验的第一部分招募了20名患者，在非随机的安全磨合期使用长沙西林加利妥昔单抗，以确定该方案的安全性。在研究的第二部分，大约330名患者将被随机分配接受研究方案或由利妥昔单抗加吉西他滨和奥沙利铂组成的标准化疗免疫疗法。
符合条件的患者年龄在18岁或以上，并接受了复发/难治性DLBCL的病理诊断，包括由非典型淋巴瘤或具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤转化而来的DLBCL。患者还必须在之前的系统性治疗中至少有1线进展，不符合干细胞移植的条件，并且有可测量的疾病。此外，患者的ECOG表现必须在0和2之间，有足够的器官功能，如果以前接受过CD19导向的治疗，证明CD19阳性。
如果患者以前接受过朗妥昔单抗或利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的治疗，或在开始试验前30天或60天内分别接受过自体或异体干细胞移植治疗，则被排除在研究之外。活跃的中枢神经系统受累使患者不符合研究条件，慢性HBV感染的证据也是如此。此外，在开始使用研究药物的14天内进行过重大手术、放疗或化疗的患者不能参加。
在安全运行中评估的患者接受0.15毫克/千克的长沙西林与375毫克/平方米的利妥昔单抗，每3周为一个周期，随后接受0.075毫克/千克和375毫克/平方米的长沙西林，最多增加6个周期。该研究的主要终点是独立中央审查的无进展生存。次要终点包括总生存期、ORR、安全性、反应持续时间、药代动力学参数和患者报告结果的变化。
试验中接受治疗的患者的中位年龄为74.5岁(范围为35-93)，之前接受系统治疗的中位数为1(范围为1-6)。大多数患者为女性(55%;n=11);45%为男性(n=9)。入选的患者有II期(30%;n=6)、III期(30%;n=6)或IV期(40%;n=8)疾病。大多数患者(85%;n=17)表现为未指明的DLBCL，15%(n=3)的患者表现为具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。所有接受评估的患者之前都没有接受过干细胞移植，大多数患者在接受一线治疗后复发(90%;n=18)。施行剂量的中位数是5(范围，1-8)。
数据截止日期为2022年2月28日，随访时间中位数为5.83个月(范围为1.9-10.3)，该组合导致75%的客观反应率(ORR)(n=15;95%CI，50.9%-91.3%)。此外，40%(n=8;95%CI，19.1%-63.9%)的患者获得完全反应，35%(n=7;95%CI，15.4%-59.2%)获得部分反应。
在安全性方面，95%(n=19)的患者至少有1个治疗突发的不良反应(TEAE)，50%的患者(n=10)有3级或以上的TEAE。最常见的TEAEs记录是皮疹(25%;n=5)、疲劳(20%;n=4)和γ-谷氨酰转移酶增加(20%;n=4)。3级或更大的TEAEs包括γ-谷氨酰转移酶升高(15%;n=3)，丙氨酸氨基转移酶升高(10%;n=2)，和中性粒细胞减少(10%;n=2)。
ADCT自成立以来，累积完成5.58亿融资，在研十余项ADC药物管线。ADCT基于其PBD二聚体技术，开发了丰富的ADC药物管线，涉及CD19、CD25、CD22、AXL、DLK1、KAAG1等靶点，覆盖血液肿瘤与实体瘤领域，其中有5项管线已经处于临床研究阶段，两项针对实体瘤的管线处于临床前研究。
FDA加速批准ADC Therapeutics的CD19 ADC药物loncastuximab tesirine，用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)，商品名为朗妥昔单抗。至此，首款以CD19为靶向，以PBD为毒素的抗体偶联药物问世。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：朗妥昔单抗(ZYNLONTA/LONCASTUXIMAB)是如何治疗大B细胞淋巴瘤？
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