治疗HER2阳性转移性乳腺癌；在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集，比如目前国内比较常用的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗，以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗疗效。但奈拉替尼作用机制与罗氏赫赛汀（曲妥珠单抗）及乳腺癌新药Perjeta（帕妥珠单抗）不同，后二者为单克隆抗体药物，靶向于HER2阳性癌细胞表面的HER2受体。奈拉替尼可以治疗曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1耐药后的乳腺癌患者以及HER2存在点突变的乳腺癌患者。

　　奈拉替尼与多种表皮生长因子受体(EGFR)不可逆地结合，包括EGFR、HER2和HER4。奈拉替尼降低EGFR和HER2自身磷酸化，从而阻断下游信号通路并在表达EGFR和HER2的癌细胞系中表现出抗肿瘤活性。自磷酸化是一个过程，在这个过程中，磷酸被自身添加到蛋白激酶中。它是通过向蛋白激酶中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基添加磷酸基团而发生的。

　　奈拉替尼(Neratinib)主要由肝酶CYP3A4代谢。其半衰期为7至17小时，主要通过粪便排出体外。药物达到峰值作用的时间是服用后2至8小时。高脂肪膳食会增加吸收，并受胃酸碱度的影响。

　　奈拉替尼(Neratinib)的批准基于ExteNET试验的结果，该试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，在HER2阳性乳腺癌患者中比较了奈拉替尼与安慰剂的1年治疗在已经接受曲妥珠单抗治疗1年的患者中。年龄在18岁或以上的女性患有I期至III期HER2阳性乳腺癌，并且在随机化前最多2年完成了新辅助和辅助曲妥珠单抗治疗。后来，纳入标准更改为包括1年前完成曲妥珠单抗治疗的II至III期HER2阳性乳腺癌患者。有2,840名患者被随机分配接受每天240毫克的奈拉替尼(n=1,420)或安慰剂(n=1,420)。随机化根据激素受体状态、结节状态以及曲妥珠单抗是序贯给药还是与其他化疗同时给药进行分层。主要疗效结局指标是侵袭性无病生存期(iDFS)，定义为从随机化日期到首次发生侵袭性复发(局部/区域、同侧或对侧乳腺癌)、远处复发或死亡之间的时间。随访2年零28天内的任何原因。

　　两组的中位随访时间为24个月。接受奈拉替尼治疗的患者发生67起iDFS事件，安慰剂组发生106起事件(风险比[hr/]，0.66;95%置信区间[CI]=0.49–0.90;p=.008)。奈拉替尼组的2年iDFS率为94.2%(CI=92.6–95.4)，安慰剂组为91.9%(CI=90.2–93.2)。

　　从协议定义的5年随访分析中报告了更新的疗效结果。在中位随访5.2年之后，治疗组发生了116起iDFS事件，而安慰剂组发生了163起事件(HR，0.73;CI=0.57–0.92;p=.008)。奈拉替尼组的5年iDFS率为90.2%(CI=88.3–91.8)，安慰剂组为87.7%(CI=85.7–89.4)。

　　药物不良反应

　　在临床试验中，奈拉替尼(Neratinib)报告的常见不良反应(>5%)是疲劳、皮疹、口腔炎、肌肉痉挛、天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高、指甲疾病、皮肤干燥、体重减轻、恶心、尿路感染、腹泻、呕吐、食欲减退、消化不良和腹胀。腹泻、呕吐、恶心和腹痛是最常报告的3级和4级不良反应。接受奈拉替尼治疗的患者中有31.2%的患者因不良反应导致剂量减少，而接受安慰剂的患者为2.6%。据报道，27.6%的治疗患者因任何不良反应停用奈拉替尼，其中16.8%的患者因腹泻而停药。

　　腹泻是奈拉替尼(Neratinib)最常见的毒性，但可以通过早期干预有效控制。安全数据表明，使用强化止泻预防可降低腹泻的严重程度和持续时间。建议在第一剂奈拉替尼开始使用洛哌丁胺，并在前两个周期内继续使用。

　　奈拉替尼(Nerlynx)也是CYP3A4的底物，在细胞系模型中，增加的CYP3A4活性已被证明会导致奈拉替尼耐药。布雷斯林等人。通过在体外持续暴露于奈拉替尼，开发了HCC1954-NR和EFM192A-NR细胞系。这些细胞系不仅对奈拉替尼耐药，而且对拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐药性，比它们的亲代细胞更具迁移性和侵袭性，并且表现出降低的HER2表达。

　　PI3K通路激活作为奈拉替尼耐药机制的重要性一直不一致，似乎取决于肿瘤类型和疾病背景。临床前，奈拉替尼抑制HER2扩增的PIK3CA突变肿瘤细胞系的增殖，并抑制HER2阳性、PIK3CA突变的患者异种移植模型中的肿瘤生长。在积极的III期ExteNET研究中，该研究比较了基于曲妥珠单抗的标准治疗后在辅助治疗中给予奈拉替尼1年的安慰剂，绝对风险降低与奈拉替尼治疗PIK3CA患者相关-突变或-放大的癌症，尽管这种减少没有统计学意义。

　　在SUMMIT篮式试验的前125名接受奈拉替尼单药治疗的HER2突变转移性实体瘤患者中，PIK3CA突变在接受治疗<24周的患者中比接受治疗≥24周的患者更为普遍，尽管这种差异在统计上并不显着。可能需要针对特定肿瘤类型进行更大规模的临床试验，以确定PIK3CA突变对HER2驱动的癌症中奈拉替尼反应的影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乳腺癌靶向药奈拉替尼/奈拉替尼(NERATINIB)的作用机制和用法用量

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