非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变发生在EGFR、KRAS、BRAF等基因上，比如EGFR的19外显子缺失（ex19del）和21外显子突变（Leu858Arg）。通常这些突变只涉及到一个基因，针对这些驱动基因突变，这些年有不少靶向药物可供选择。

　　诺华抗癌药dabrafenib（达拉菲尼）和trametinib（迈吉宁）正式获美国食品药品监督管理局(FDA)批准联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）！同时这也是FDA批准用于治疗该类疾病的首款特异性联合疗法，在临床试验过程中就受到了广泛关注，并收获了FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。

　　达拉非尼联合迈吉宁治疗晚期肺癌的临床经验

　　2-4%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者发现BRAF癌基因突变。BRAF致癌基因中最常见的激活突变与BRAF激酶内600位(V600E)谷氨酸的缬氨酸取代有关。BRAF靶向治疗对携带BRAF V600E突变的黑色素瘤和NSCLC患者有效。在黑色素瘤和NSCLC中，与单独抑制BRAF相比，BRAF和下游丝裂原活化蛋白激酶(MEK)的双重抑制提高了反应率。BRAF-MEK联合疗法（达拉非尼加迈吉宁）在最近的II期临床试验中证明了耐受性和有效性，并获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，用于携带BRAF V600E突变的IV期NSCLC患者。

　　在一项多中心、单臂、非随机的II期研究（BRF113928）中，在BRAF V600E突变NSCLC患者中依次评估了达拉非尼作为单药和与迈吉宁联用的潜在疗效和安全性.在该试验的队列A中，达拉非尼作为单药治疗主要用于预先治疗的患者群体。共有84名患者被纳入该队列。值得注意的纳入标准是存在BRAF V600E突变和东部肿瘤协作组的表现状态为0-2。脑转移灶<1 cm、未经治疗且无症状的患者被允许入组。经研究者评估，主要终点客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）为58%。中位PFS和OS分别为5.5个月和12.7个月。最常见的不良反应是发热(36%)、虚弱(30%)、角化过度(30%)和食欲下降(28%)。最常见的3-4级不良事件是在10名患者(12%)中观察到的皮肤鳞状细胞癌和在4名患者(5%)中观察到的基底细胞癌。

　　在该试验的队列B中，达拉非尼与迈吉宁联合用于先前治疗的BRAF V600E突变NSCLC患者。达拉非尼（150 mg，每天两次）与迈吉宁（2 mg，每天一次）联合使用的ORR为63.2%，DCR为79%。中位PFS为9.7个月，65%的患者实现了>6个月的PFS。32名患者(>50%)出现严重不良反应，包括发热(16%)、贫血(5%)、食欲下降(4%)和鳞状细胞癌(4%)。然而，值得注意的是，33名患者(58%)接受了至少80%计划剂量的达拉非尼，43名患者(75%)接受了至少80%计划剂量的迈吉宁，这表明联合治疗具有可控的不良反应轮廓。重要的是，继发性鳞状细胞癌和基底细胞癌仅在两名患者中发生。

　　在中国主要适用于1.达拉非尼联合迈吉宁适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2.达拉非尼联合迈吉宁适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

　　迈吉宁是一种MEK1和MEK2的抑制剂，Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路的异常与肿瘤密切相关，如BRAFV600的突变导致该通路持续性激活，该药主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK信号通路，抑制细胞增殖。

　　在2020年3月，中国新药研发数据库显示，CDE今天接受了上市申请靶向药物达拉菲尼和迈吉宁的申请。在2020年4月27日，迈吉宁在国内重磅上市，给更多国内黑色素瘤患者带来希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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