格菲妥单抗为2+1型非对称双特异抗体，其中有两个Fab可以与肿瘤细胞表面的CD20结合，另外一个Fab与T细胞表面的CD3抗原结合。为了增强抗体与肿瘤细胞表面抗原的结合，其中一个结合CD20的Fab通过linker与结合CD3的Fab首尾相连。

　　为了在生成中提高抗体的正确配对，抗体的Fc端采用了Knob-In-Hole的结构，并且加入一对二硫键增加抗体的稳定性，为了防止抗体轻链的错配（CD20Fab的轻链与CD3Fab的轻链错误配对），可以结合CD3的Fab采用了罗氏经典的CrossMab结构—Fab轻链的恒定区CL和重链的恒定区CH1互换。

　　在去年的ASCO会议上，罗氏也披露了glofitamab单药在R/R DLBCL治疗中的二期临床结果。格菲妥单抗的用药策略，每21天为一周期，Day1利用obinutuzumab（CD20单克隆抗体）治疗，降低肿瘤的负荷，Day8给药2.5mg，Day15给药10mg,后续每个周期的Day1进行全剂量给药30mg，D20单抗前处理以及剂量递升是为了防止CRS的发生。

　　Ⅱ期临床入组病人情况如下：154位病人的平均接受了2线治疗，其中59.7%的病人接受大于等于3线治疗，所有病人在接受glofitamab治疗前都接受过CD20靶向治疗，并且有51%的病人接受过CAR-T治疗。

　　格菲妥单抗治疗后并平均随访12.6个月后，155位病人的完全缓解率CR为39.4%，客观缓解率ORR为51.6%。截止日期前，格菲妥单抗治疗的中位PFS为4.9个月，中位OS为11.5个月，其中一年的OS为49.8%。

　　安全性方面，格菲妥单抗治疗的不良反应主要是CRS（63%），其中多数为1-2级，并且CRS多数出现在第一个疗程的首次给药，随着给药的次数的增多，CRS发生概率逐渐降低。

　　通过体内和体外实验证明，格菲妥单抗治疗后，肿瘤中的T细胞与肿瘤形成稳定的免疫突触并对肿瘤细胞进行杀伤，同时促进炎症因子IFNγ的释放，而IFNγ的增加反过来促进肿瘤细胞释放CXCL10趋化因子，并最终招募外周血中的CXCR3+T细胞。

　　格菲妥单抗双特异抗体结构的选择

　　目前双特异抗体的结构多种多样，其中1+1非对称的双特异抗体是比较常见的形式，Roche在构建抗体结构时也考虑了1+1非对称的结构，但是在药效上，2+1形式的抗体在体外有更强的杀伤效果，而且该2+1形式的抗体中，CD3结合位点位于内部，在一定程度上可以阻碍抗体与CD3的结合，从而防止T细胞的过度激活。

　　格菲妥单抗抗体的Fc同时进行了PGLALA的突变（P329G L234A L235A），该突变是为了消除抗体的Fc与Fcγ和C1q的结合，从而消除抗体的ADCC和CDC效应。同时该抗体保留了Fc与FcRn的结合，因此该抗体有较长的半衰期（在NSG的鼠体内的半衰期大约为10天）

　　罗氏子公司基因泰克宣布其CD3/CD20双抗glofitamab（商品名：Columvi）获FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。该临床的获批基于名为NP30179的I/II期结果，临床结果表明，43.0%（57/132）的患者实现CR，56.0%（74/132）的患者实现客观缓解（OR，包括CR和部分缓解）。中位缓解持续时间为1.5年（18.4个月）。

　　格菲妥单抗介导T细胞与肿瘤形成稳定的免疫突触

　　双特异抗体格菲妥单抗通过介导T细胞和肿瘤细胞形成免疫突触，进而对肿瘤细胞进行杀伤。而且肿瘤的杀伤效果与免疫突触的稳定性相关，免疫突触越稳定（T细胞相对移动的速度越慢，T细胞与肿瘤接触的时间越长，表面免疫突触越稳定），对肿瘤的杀伤效果越好。而且免疫突触的稳定性与剂量相关，剂量越高，免疫突触越稳定。在低剂量下，破坏免疫突触的稳定性可以减弱抗体对肿瘤细胞的杀伤。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：格菲妥单抗(GLOFITAMAB)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者缓解率如何？

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