吡托布替尼是一种口服有效和可逆的高选择性BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。可以在先前使用共价BTK抑制剂（伊布替尼,阿卡替尼或泽布替尼）治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并延长靶向BTK途径的益处。Phillips说，未经BTK治疗的人群获得的ORR与使用共价BTK抑制剂依鲁替尼(Imbruvica)、acalabrutinib(Calquence)和zanubrutinib(Brukinsa)时的反应率相似，具有良好的毒性特征。所有剂量和队列中任何级别的常见不良反应包括疲劳、腹泻、中性粒细胞减少和挫伤。

　　没有报告剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。此外，Phillips指出，该药物在接触BTK的人群中引起了强烈的反应，这在历史上几乎没有有效和可获得的选择。

　　Phillips解释说，在吡托布替尼获批之前，BTK难治性MCL患者唯一获批的选择是brexucabtagene autoleucel(Tecartus)，这是一种CAR T细胞产品。由于CAR T细胞疗法通常需要在特定的医疗中心才能实施，而这款药物可以在所有的肿瘤治疗中心进行治疗。

　　FDA此项批准是基于一项代号为BRUIN的开放标签，单臂，国际，I/II期研究的缓解率数据。120例接受吡托布替尼（200mg，每日1次）治疗MCL患者的客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为13%。

　　在全部BRUIN研究人群（583例恶性血液病患者）中评估了每日服用吡托布替尼（200mg）作为单一药物的安全性。在汇总的安全性分析人群中，吡托布替尼治疗最常见（≥20%）的不良反应（ARs）包括中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数降低、挫伤和腹泻。

　　美国City of Hope医院血液学和造血干细胞移植系淋巴瘤科临床副教授Tycel Phillips医学博士讨论了FDA批准吡托布替尼(PIRTOBRUTINIB)在套细胞淋巴瘤(MCL)中的意义。

　　2023年1月27日，FDA批准吡托布替尼用于先前接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。监管决定是基于1/2期BRUIN试验(NCT03740529)的结果，该试验研究了该药物作为一种单一疗法，每天一次的剂量为25毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、和300毫克。

　　在BRUIN中，吡托布替尼在BTK预处理患者和BTK初治患者中的总缓解率(ORR)分别为51%和82%。此外，在既往接受过干细胞移植的患者中，ORR为64%，而在接受过CAR T细胞治疗的患者中，ORR为50%。反应也很持久，60%的反应患者在中位随访8.2个月时经历持续反应。

　　2023年1月27日，礼来宣布，美国FDA加速批准吡托布替尼（PIRTOBRUTINIB,100mg和50mg片剂）上市，用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。吡托布替尼是FDA批准的首个也是唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂。

　　目前临床上已有多款BTK小分子抑制剂上市，如伊布替尼等。但是，现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键产生酶抑制作用，然而共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂已知的耐药机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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