2024年11月21日，全球首款HIF-2α抑制剂Belzutifan（贝组替凡，商品名：Welireg）在国内正式获批上市，为众多罹患Von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的患者带来了新的治疗方案。
贝组替凡作为一款小分子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，能够减少与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。这为VHL病患者带来了新的希望，尤其是在肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的治疗方面。
HIF-2α抑制剂的作用机制主要在于抑制HIF-2α的转录和表达，从而阻断其与下游靶基因的相互作用，减少肿瘤细胞的增殖和血管生成。HIF-2α在肾脏、肺和心脏等特定器官中表达，与HIF-1α相比，其调节的靶基因具有一定重叠性，但在肿瘤发生过程中发挥截然相反的作用。HIF-2α的过度表达往往与多种恶性肿瘤的进展密切相关，特别是在肾细胞癌中，约90%的透明细胞RCC肿瘤中存在VHL基因的失活，导致HIF-2α的积累。
贝组替凡作为首款获批的HIF-2α抑制剂，具有显著的优势和特点。其通过高效抑制HIF-2α的活性，能够显著降低肿瘤细胞的增殖速率，减少血管生成，从而达到抗肿瘤的效果。
在联合治疗方面，默沙东抗肿瘤新药与其他药物联合使用，展现出了令人瞩目的治疗效果。例如：美国食药监局FDA核准上市的PD-1明星抗癌药Keytruda，在联合阿西替尼、卡博替尼、IDO、乐伐替尼等药物治疗不同癌症时，疾病控制率都有显著提高。
默沙东的Belzutifan作为全球首款HIF-2α抑制剂，在联合卡博替尼治疗晚期ccRCC研究中，疾病控制率（CR+PR+SD）为92.7%。这表明默沙东抗肿瘤新药与其他药物联合使用，能够发挥更好的治疗效果。
在同类竞品方面，目前市场上尚无其他HIF-2α抑制剂获批上市，但已有多个药物处于研发阶段。例如，诺华制药的DFF332、NiKang Therapeutics Inc的NKT-2152（与上海翰森合作开发）、Arrowhead Pharmaceuticals Inc的ARO-HIF2（基因疗法）以及Arcus Biosciences Inc公司的AB-521等。在国内，贝达药业的BPI-452080也是一款备受关注的HIF-2α抑制剂。这些药物的研发进展，将进一步丰富HIF-2α抑制剂的市场格局，为患者提供更多的治疗选择。
此外，HIF-2α抑制剂的研发和应用不仅局限于肿瘤领域。近年来，有研究表明HIF-2α抑制剂在治疗肺动脉高压（PAH）等血管性疾病方面也展现出潜在的治疗价值。通过抑制HIF-2α的活性，可以逆转PAH患者的严重血管重构和右心衰。02HIF-2α抑制剂临床表现
贝组替凡的临床数据充分展示了其作为HIF-2α抑制剂的显著疗效和安全性。在临床试验中，针对罹患VHL相关性肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤的患者，Belzutifan展现出了显著的治疗成效。
在一项名为LITESPARK-005的三期临床试验中，贝组替凡与依维莫司（Afinitor）进行了对比研究。该试验共招募了746名患者，随机分配接受每天一次、每次120毫克的口服贝组替凡或每天一次、每次10毫克的口服依维莫司治疗。结果显示，与依维莫司相比，Belzutifan治疗患者的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。此外，Belzutifan还在客观反应率（ORR）方面取得了显著改善。
另一项针对转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者的临床试验也验证了贝组替凡的疗效。在这项试验中，贝组替凡作为二线或二线以上治疗药物，显著提高了患者的疾病控制率，并表现出良好的耐受性。这些数据进一步证实了贝组替凡在肾细胞癌治疗中的潜在价值。
此外，新型HIF-2α抑制剂Casdatifan也在临床试验中展现出令人鼓舞的结果。在一项针对转移性肾透明细胞癌患者的1/1b期临床试验中，Casdatifan快速控制肿瘤生长，提高了疾病控制率，且耐受性可接受。这些数据为Casdatifan的未来临床应用提供了有力支持。
HIF-2α抑制剂的临床数据不仅展示了其显著的疗效，还验证了其良好的安全性和耐受性。
在中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中，贝组替凡也显示出积极的前景。这些肿瘤类型较为罕见，治疗难度大，患者迫切需要有效的治疗方案。贝组替凡的上市为他们带来了曙光，为临床医生提供了新的治疗手段。总之，贝组替凡的获批上市标志着罕见病治疗的一个里程碑。它不仅为VHL病患者带来了新的希望，也为罕见病治疗领域的发展注入了新的动力。
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