他泽司他(EPZ-6438)是一种具有抗肿瘤活性的高选择性EZH2抑制剂。它已被研究用于治疗成人肿瘤疾病，如晚期上皮样肉瘤或滤泡性淋巴瘤，目前正在用于治疗其他INI1阴性肿瘤。

　　恶性横纹肌样瘤（malignant rhabdoid tumor,MRT）是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤，主要发生在1~4岁的婴幼儿。根据原发肿瘤的位置，MRT分为肾脏恶性横纹肌样瘤（malignant rhabdoid tumor of kidney,MRTK）、肾外非中枢神经系统横纹肌样瘤（extrarenal extracranial rhabdoid tumor,EERT）和中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumor,AT/RT）3种类型，其中非中枢起源的被称为颅外恶性横纹肌样瘤（extracranial malignant rhabdoid tumors,eMRTs）。

　　从2019年到2022年底，4例原发性AT/RT患者、1例复发性AT/RT患者和1例卵巢恶性横纹肌样瘤患者接受了他泽司他治疗。

　　患者1至4被诊断为局部SMARCB1突变AT/RT，根据COG ACNS0333试验方案接受了最大限度安全切除术和化疗相结合的治疗。在这些患者中，患者1和3获得完全缓解(CR)，而患者2和4获得部分缓解(PR)。

　　化疗完成后开始使用他泽司他。减少剂量的原因是患者3和4出现血液毒性，患者2出现溴化物蓄积。患者1和3维持CR，完成两年的他泽司他治疗，目前正在随访中。他们在最后一次随访时的总生存期(OS)分别为32和34个月。患者4通过切除和化疗维持PR，最后一次随访时的OS为30个月。患者2在八个月的他泽司他治疗中维持PR（四个月全剂量，四个月因毒性而减量），然后病情进展。第一次无事件生存期(EFS1)为13个月。第二次PR是通过切除实现的。重新启用全剂量他泽司他，并同时进行由树突状细胞疫苗和纳武单抗组成的免疫疗法。3个月后再次出现肿瘤进展，EFS2为5个月。患者因病情进展死亡，OS为20个月。

　　尽管对AT/RT引入高剂量化疗联合放疗已显著提高了EFS和OS率，但仍有超过50%的AT/RT儿童死于肿瘤进展。大多数AT/RT患者年龄较小，特别容易受到放疗的毒副作用的影响，从而对幸存者的生活质量产生不利影响。

　　我们队列中的四名原发性AT/RT患者均不到三岁，其中一名患者不到一岁。这些患者的治疗包括根据COG ACNS0333方案进行化疗和高剂量化疗。我们的患者省略了局部疾病的局部放疗，而是采用长达2年的他泽司他维持治疗。根据ACNS0333的结果，91%的进展发生在诊断后两年内，四年时的EFS为37%。我们的四名患者中有三名在最后一次随访中显示EFS为2.5至3年。接受AT/RT转移性复发治疗的患者实现了37个月的OS（EFS1=21个月，EFS2=6个月，EFS3=8个月）。

　　至于耐受性，我们的大多数患者都经历了1级或2级恶心和/或呕吐，但无需减少剂量。血小板减少症和中性粒细胞减少症引起了更大的担忧，导致他泽司他剂量减少。对于复发的AT/RT患者，由于合并的血液学毒性，基于MEMMAT的节拍式口服化疗和全剂量他泽司他组合是不可行的。我们最年轻的患者经历了2级溴化物蓄积，并伴有嗜睡增加，这也导致剂量减少。我们所有的患者都患有反复的呼吸道和胃肠道感染，其中两个人经历了一种或多种带状疱疹感染和低丙种球蛋白血症。

　　尽管这些结果令人鼓舞，但仍有必要开展涉及更大规模患者群体的国际研究，以全面评估他泽司他治疗儿童横纹肌样瘤的疗效。我们认为，与其在复发情况下单独使用他泽司他，不如进一步探索将其作为连续维持治疗，或将其作为一线治疗的补充，但根据我们的经验，单药维持治疗似乎耐受性更好。

　　总之，作为靶向治疗的前沿药物，他泽司他在多种癌症的精准治疗中表现出显著的疗效，为患者带来生存和生活质量的提升。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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