比美替尼（Binimetinib），商品名为MEKTOVI，是一种强效且高选择性的MEK1/2变构抑制剂。MEK蛋白作为细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子，在多种癌症的发病机制中扮演着重要角色。近年来，比美替尼在治疗胆管癌（BTC）方面的潜力受到了广泛关注。
胆管癌是一种起源于胆道系统的恶性肿瘤，包括胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌和壶腹癌等多种类型。由于其发病隐匿、进展迅速，胆管癌患者的预后往往较差。传统的治疗手段如手术、化疗和放疗等，虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但疗效有限，且常伴有严重的不良反应。因此，寻找新的治疗策略，提高胆管癌的治疗效果，显得尤为重要。
临床前研究已经证实，比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。这一发现为比美替尼在胆管癌治疗中的应用提供了理论基础。为了进一步评估比美替尼在胆管癌患者中的疗效和安全性，研究人员开展了一项开放、单臂的Ib期临床试验。
该试验旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者的疗效。试验设计为剂量递增和队列扩展两部分，共纳入了34例患者。其中，剂量递增组有9例患者，队列扩展组有25例患者。这些患者中，胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌和壶腹癌的比例分别为29.4%、29.4%、26.5%和14.7%。
在剂量递增部分，研究人员采用了标准3+3设计，逐步增加比美替尼和卡培他滨的剂量，以确定最大耐受剂量（MTD）。结果显示，DL3剂量（比美替尼30mg联合卡培他滨1250mg/m2）安全可行，并被选为第二阶段推荐剂量（RP2D）。
在队列扩展部分，基于剂量递增部分的结果，研究人员采用了RP2D作为治疗剂量，对25例患者进行了治疗。主要研究终点是确定3个月无进展生存率（PFS），次要研究终点包括客观反应率（ORR）、反应持续时间、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性、生活质量（QOL）和生物标志物定量。
试验结果显示，比美替尼联合卡培他滨治疗胆管癌患者的疗效显著。在25例可评估疗效的患者中，ORR为20.6%，DCR为76.5%。其中，分别有7名患者（20.6%）和19名患者（55.9%）表现出部分缓解和疾病稳定。mPFS为4.1个月，3个月PFS率为64.0%。此外，研究还发现，RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的患者对治疗的反应明显好于野生型患者，突变型患者的PFS和OS也显著长于野生型患者。
在安全性方面，比美替尼联合卡培他滨治疗胆管癌患者的不良事件大多是可控且可逆的。最常见的不良事件包括口腔炎、水肿、恶心、丘疹性脓疱疹、手掌-足底感觉异常综合征和疲劳等。只有一名患者出现了4级毒性（低钾血症），且没有眼部相关的不良事件。
值得注意的是，基线白介素6（IL-6）水平较高的患者PFS和OS明显较短，这提示IL-6水平或许可以作为评估疗效的一项指标。此外，还有研究表明，比美替尼与其他药物如恩考芬尼和pembrolizumab等联合使用，可以进一步增强抗肿瘤效果，为胆管癌患者提供更多的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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