贝组替凡（Belzutifan，商品名Welireg）作为一种新型的小分子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂，在治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关的肾细胞癌（RCC）中展现出了显著的治疗潜力。VHL是一种由VHL基因突变所致的常染色体显性遗传病，患者一生中约有70%的概率会罹患肾细胞癌。因此，针对这一难治性疾病，贝组替凡的出现为VHL相关肾细胞癌患者带来了新的治疗希望。

　　贝组替凡的作用机制

　　贝组替凡通过抑制HIF-2α靶基因的转录和表达，有效地抑制了与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因活性，从而减缓了癌细胞的生长和扩散。在正常氧气水平下，HIF-2α是VHL蛋白泛素蛋白酶体降解的目标，而功能性VHL蛋白的缺乏会导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后的HIF-2α易位到细胞核中，与HIF-1β相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因的表达。贝组替凡与HIF-2α结合，阻断了这一相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。

　　临床试验结果

　　多项临床试验已经验证了贝组替凡在治疗VHL相关肾细胞癌中的疗效。在一项名为NCT03401788的二期开放标签单组试验中，研究人员对伴有VHL疾病的肾细胞癌患者进行了贝组替凡的治疗研究。经过中位21.8个月的随访，肾细胞癌患者的客观反应率达到49%。此外，胰腺病变患者的反应率为77%，中枢神经系统血管母细胞瘤患者的反应率为30%。这些数据表明，贝组替凡在治疗与VHL疾病相关的多种肿瘤中均具有疗效。

　　另一项名为LITESPARK-010的研究（NCT05030506）是一项I期临床试验，旨在评估贝组替凡与仑伐替尼联合治疗中国晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的疗效和安全性。截至2023年8月29日，队列1共纳入24例患者，其中23例接受了联合治疗。在所有24例患者中，确认的客观缓解率（ORR）为50%，中位无进展生存期（PFS）为13.7个月，中位总生存期（OS）尚未达到。这些数据初步显示，贝组替凡联合仑伐替尼对于既往接受过治疗的中国ccRCC患者而言，抗肿瘤活性良好。

　　不良反应与安全性

　　尽管贝组替凡在治疗肾细胞癌及其他VHL相关肿瘤中表现出良好的疗效，但其使用过程中仍可能伴随着一些不良反应。常见的不良反应包括贫血（90%的患者）和疲劳（66%的患者）。虽然这些副作用在临床管理中被认为是可控的，但医生在使用该药物时仍需密切监测患者的健康状况，以确保治疗的安全性和有效性。

　　贝组替凡的上市为VHL相关肾细胞癌患者提供了新的治疗选择。其不仅延长了患者的生存期，还提高了患者的生活质量。此外，贝组替凡在改变肿瘤微环境方面也展现出巨大潜力，能够有效地减少肿瘤中的血管生成、增强免疫细胞的浸润和活性，以及抑制肿瘤细胞的增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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