莫博替尼（Mobocertinib，商品名Exkivity，研发代号TAK-788）是一种新型口服靶向药物，于2023年1月15日在中国获批上市。该药物主要针对携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　一、作用机制

　　莫博替尼的主要作用靶点是EGFR，特别是携带T790M耐药突变和Exon 20插入突变的EGFR。这些突变在NSCLC患者中较为常见，尤其是T790M突变，它是第一代和第二代EGFR-TKI药物耐药的主要原因之一。莫博替尼通过竞争性地结合到EGFR的ATP结合口袋，抑制EGFR的磷酸化，从而阻断其下游信号通路的激活，包括MAPK/ERK和PI3K/AKT通路，最终抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。除了EGFR，莫博替尼还显示出对HER2和MET的抑制作用，这些靶点在多种肿瘤类型中过度表达或突变，与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。

　　二、临床研究

　　莫博替尼的临床研究主要集中在携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者中。在一项全球I/II期临床试验中，莫博替尼在治疗这类患者中显示出显著的疗效。客观缓解率（ORR）达到43%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位缓解持续时间（DoR）为14个月。这些数据表明，莫博替尼在特定基因突变的患者群体中具有显著的治疗效果。此外，莫博替尼在RET融合阳性的甲状腺癌患者中也展现出初步的抗肿瘤活性，ORR达到45%，中位PFS为10.2个月。

　　在联合用药方面，莫博替尼也进行了多项探索。一项联合帕博利珠单抗（Keytruda）治疗晚期NSCLC的Ib期临床试验显示，莫博替尼与帕博利珠单抗的组合在EGFR外显子20插入突变的患者中表现出良好的疗效和安全性。研究结果表明，联合用药组的ORR达到了36%，中位PFS为6.9个月。

　　三、用法用量

　　莫博替尼的推荐剂量为每日一次口服160mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每天同一时间服用，伴或不伴食物。莫博替尼胶囊需整个吞下，不要打开、咀嚼或溶解胶囊的内容物。如果漏服一次剂量超过6小时，请跳过该剂量，并在第二天的常规时间服用下一剂量。如果服用后发生呕吐，不要再服用另一剂，第二天按规定服下一剂。

　　四、不良反应及注意事项

　　莫博替尼最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、口炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。实验室检查中，常见的不良反应包括淋巴细胞减少、淀粉酶增加、脂肪酶增加、钾减少、血红蛋白减少、肌酐增加和镁减少。

　　莫博替尼可能导致危及生命的心率校正型QT（QTc）延长，包括致命的尖端扭转型室性心动过速。因此，在开始使用莫博替尼前，应评估QTc和基线电解质，纠正钠、钾、钙和镁的异常。治疗期间应定期监测QTc和电解质。对于有QTc延长危险因素的患者，如先天性QT间期延长综合征、心脏病或电解质异常的患者，应增加监测频率。

　　此外，莫博替尼可引起致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。应监测患者是否出现新的或恶化的肺部症状，这些症状可能预示着间质性肺病（ILD）/肺炎。对于疑似间质性肺病（ILD）/肺炎的患者，应立即停用莫博替尼，如果确诊间质性肺病（ILD）/肺炎，则永久停用莫博替尼。

　　莫博替尼可导致心脏毒性，包括射血分数降低、心肌病和充血性心力衰竭，甚至导致致命的心力衰竭。因此，应监测心功能，包括基线和治疗期间左心室射血分数的评估。

　　五、总结

　　莫博替尼作为一种针对EGFR外显子20插入突变的靶向药物，在治疗NSCLC方面表现出显著的疗效。然而，患者在使用过程中应注意监测和管理潜在的副作用，以确保治疗的安全性和有效性。莫博替尼的上市为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者提供了新的治疗选择，有望改善这类患者的预后和生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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