在体外用BTKi处理CLL细胞会降低细胞增殖和存活率。此外，它还消除了BCR刺激的Akt和ERK磷酸化。此外，使用BTKi后，CXC基序趋化因子配体(CXCL)12和CXCL13负责B细胞运输和组织归巢的功能也被有效阻断。因此，BTK信号在CLL细胞向LN假卵泡的迁移中起辅助作用。另一个有趣的方面是CC基序趋化因子配体(CCL)3和CCL4，它们与CLL的预后呈线性相关;在BTKi治疗的CLL患者中，它们在血浆中的表达水平迅速降低。这种减少与LN中CLL细胞分泌的CCL3和CCL4的护士样细胞诱导的抑制水平一致。因此，BTK的抑制可能会破坏LN微环境中的共刺激反馈。与白细胞介素(IL)-4、CD40L、IL-6、肿瘤坏死因子和B细胞激活因子共培养的CLL细胞的活性在体外与依鲁替尼显着降低。因此，BTKi可能会取消TME中促生存因子的功能。

　　此外，CLL的早期阶段可能与由抗氧化防御机制和促氧化剂水平之间的不平衡引起的氧化应激有关。细菌和病毒等传染性因素通过吸引中性粒细胞并释放处于激活状态的活性氧(ROS)来引发炎症反应。ROS可产生促炎细胞因子启动B细胞活化，引起DNA氧化损伤和肿瘤克隆扩增，从而使正常B细胞转变为恶性表型。随后，在疾病的晚期，积极的化疗会加剧白血病细胞比正常细胞更积极地产生ROS，从而形成恶性循环。氧化应激诱导CLL患者不同阶段B细胞免疫球蛋白κ轻链的产生增加，导致其抗体缺乏和低丙种球蛋白血症。有趣的是，Sun等人发现，依鲁替尼治疗可以部分重建CLL患者的正常B细胞并改善总IgA和IgM水平，并且IgA水平升高与感染风险降低相关。因此，依鲁替尼对体液免疫的独特作用可能与外源性抗氧化剂和健康的生活方式协同作用，降低感染等并发症的发生率，可能成为低丙种球蛋白血症患者的首选治疗方法。

　　RESONATE-2研究在269名年龄在65岁或以上的CLL/SLL患者中比较了依鲁替尼与苯丁酸氮芥的疗效。在18.4个月的中位随访(MF)后，伊布替尼提高了总体缓解率(ORR)，无论是否纳入了部分缓解的淋巴细胞增多患者。与苯丁酸氮芥相比，接受依鲁替尼治疗的患者的无进展生存期(PFS)也显着延长(中位数，未达到vs 18.9个月)，并且疾病进展(DP)或死亡的风险降低了84%。此外，亚组分析表明，依鲁替尼在PFS中的优越性与年龄、大块病灶、Rai分期、ECOG评分、IGHV突变状态或del(11q)等因素无关。

　　此外，依鲁替尼改善了患者的血液学参数(血红蛋白、绝对中性粒细胞计数和血小板计数)超过56天。因此，依鲁替尼更有利于骨髓造血功能的恢复。

　　中位随访60个月，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比，PFS获益继续存在(70%与12%)。具有高预后风险的患者，无论未突变的IGHV、del(11q)和TP53突变如何，也受益于依鲁替尼。一项针对依鲁替尼组的研究显示总缓解率为92%，完全缓解(CR)率为30%(主要分析中为11%)。接受依鲁替尼治疗的患者的3级或更高级别不良事件(AE)的发生率低于接受苯丁酸氮芥治疗的患者(58%对83%)，最常见的AE是腹泻(50%)。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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