达拉非尼是由美国葛兰素史克（GSK）公司研发的一种新型BRAF抑制剂，曾用名GSK2118436，商品名Tafinlar。达拉非尼的发现源于对BRAF基因突变在肿瘤发生中的重要作用的认识。BRAF基因编码了一种参与细胞信号转导的激酶，正常情况下，BRAF激酶能够调节细胞的生长和分化。然而，当BRAF基因发生突变时，BRAF激酶的活性会异常增强，导致细胞的过度增殖和恶性转化。BRAF基因突变在多种肿瘤中都有发现，其中以黑色素瘤最为常见，约有50%的黑色素瘤患者携带有BRAF V600E或V600K突变，这两种突变都能使BRAF激酶的活性增加约500倍。此外，BRAF V600E突变也在约2%的非小细胞肺癌和约44%的甲状腺未分化癌中发现。

　　针对BRAF突变的靶向治疗的思路是，通过设计一种能够与BRAF激酶结合并抑制其活性的小分子药物，从而阻断肿瘤细胞的信号通路，达到抗肿瘤的效果。达拉非尼就是这样一种药物，它能够与BRAF激酶的ATP结合位点形成氢键和疏水相互作用，从而抑制其活性。达拉非尼对BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D的IC50分别为0.65nM、0.5nM和1.84nM，对野生型BRAF和CRAF的IC50分别为3.2nM和5.0nM，表现出较高的选择性和特异性。

　　2017年，达拉非尼开始进行一项名为COMBI-AD的III期临床试验，主要比较其与曲美替尼联合用药与安慰剂在BRAF V600E或V600K突变的切除后黑色素瘤患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药的中位无复发生存期（RFS）为16.6个月，而安慰剂的中位RFS为9.3个月。达拉非尼和曲美替尼联合用药显著降低了患者的复发风险，且不良反应可控。

　　2018年，达拉非尼和曲美替尼联合用药获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E或V600K突变的切除后黑色素瘤患者。达拉非尼和曲美替尼联合用药是第一个获得FDA批准的用于黑色素瘤辅助治疗的靶向疗法。同年，达拉非尼和曲美替尼联合用药还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。

　　2019年，达拉非尼开始进行一项名为TATTON的Ib/II期临床试验，主要评估其与曲美替尼联合用药在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼和曲美替尼联合用药的ORR为63%，中位PFS为9.7个月，中位OS为24.6个月，且不良反应可控。

　　2020年，达拉非尼和曲美替尼联合用药获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。达拉非尼和曲美替尼联合用药是第一个获得FDA批准的用于非小细胞肺癌的BRAF和MEK抑制剂联合疗法。同年，达拉非尼和曲美替尼联合用药还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。

　　2021年，达拉非尼开始进行一项名为THyROID-1的II期临床试验，主要评估其在BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者中的疗效和安全性。结果显示，达拉非尼的ORR为69%，中位PFS为10.9个月，中位OS为18.2个月，且不良反应可控。

　　2022年，达拉非尼获得了FDA的批准，用于治疗经FDA批准的测试检测到的BRAF V600E突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者。达拉非尼是第一个获得FDA批准的用于甲状腺未分化癌的BRAF抑制剂。同年，达拉非尼还获得了欧盟、澳大利亚、加拿大等多个国家和地区的批准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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