司美替尼（Selumetinib）是一种口服、选择性MEK 1/2抑制剂，通过靶向RAS下游通路信号调节酶MEK来抑制过度激活的RAS通路，从而控制细胞异常增殖和肿瘤生长。2020年，司美替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2岁及以上伴有症状、无法手术的PN的NF1患者，为全球首个NF1创新疗法，且已于今年5月在中国获批。

　　Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由NF1基因突变引起的遗传性神经系统疾病，全球发病率约为1/3000。其特征主要是NF1基因突变导致的RAS信号通路过度激活，从而引发细胞异常增殖和肿瘤。丛状神经纤维瘤（PN）为NF1的常见良性肿瘤，见于高达50%的NF1患者，能导致运动功能障碍、持续性疼痛和容貌损伤。大多数PN在儿童阶段即被诊断，且肿瘤在此阶段的增长最为迅速。

　　Selumetinib司美替尼是丝裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1/2)的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子。MEK和ERK都是RAS调控的RAF-MEK-ERK通路的重要组成部分，这一通路常在多种癌症中被激活。在动物实验中，Selumetinib司美替尼可以抑制NF1小鼠的ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量、体积和增殖。

　　司美替尼的获批是基于基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，司美替尼的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82%的患者持续缓解至少12个月。

　　这项美国多中心、开放标签研究纳入了来自前述1期和2期试验中共74例2~18岁、伴有症状且无法手术的PN、试验结束时仍在接受司美替尼治疗的NF1患儿（24例来自1期试验，50例来自2期试验），分析患儿长期接受司美替尼的疗效及安全性。患儿中位年龄为10.3岁，58%为男性。30例患者入组时伴PN疾病进展（定义为入组前15个月内PN体积上升≥20%）。

　　研究结果显示大多数患儿（52/74，70%）在接受司美替尼治疗后肿瘤体积缩小至少20%并持续三个月以上（定义为临床确认的部分应答，cPR）；首次cPR的中位持续时间达34.5个周期，44例（59%）患儿的cPR持续12个周期以上。在参与前述1期和2期试验的患儿中，中位肿瘤体积最大缩小比例分别达-32%和-27.2%。这些数据证明了司美替尼抑制患儿PN肿瘤体积的持续有效性。

　　既往1期和2期临床试验对伴有症状、无法手术的PN的NF1患儿分别进行了中位30个周期（1周期=28天）和36个周期的司美替尼治疗，结果显示司美替尼能够有效抑制肿瘤生长，减轻肿瘤相关疼痛，并改善患者生活质量。然而，由于司美替尼治疗通常需要持续数年，这些患儿使用司美替尼治疗的长期疗效和安全性有待进一步验证。结果显示长期治疗下，司美替尼能有效缩小患儿肿瘤，减轻肿瘤相关疼痛，且未发现新安全性隐患，证明了司美替尼用于该患儿人群的长期疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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