慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种以CD5+B细胞克隆性增殖为特征的B细胞血液恶性肿瘤，主要发生于老年人，诊断时的中位年龄大于70岁。2019年全球CLL新发病例的估计发病率为1.34例/10万人，与美国或欧洲相比，亚洲国家CLL的发病率约低5至10倍。在美国和欧洲等西方国家定居的亚洲人患CLL的风险没有增加，说明遗传因素在CLL易感性中起主要作用，而非环境因素。

　　Copiktra（杜韦利西布Duvelisib）是Secura Bio公司研发的一种口服双重抑制剂，针对PI3K-δ和PI3K-γ，适用于治疗血液恶性肿瘤。PI3K-δ抑制作用可以阻止恶性B细胞的生存和增殖，而PI3K-γ抑制则干扰了肿瘤微环境中的T细胞和巨噬细胞的招募和分化。

　　杜韦利西布是一种口服双重抑制剂，针对磷脂酰肌醇-3-激酶δ和γ（PI3K-δ,γ）。该药物通过竞争性和可逆地结合到p110亚单位的ATP结合位点，从而阻止PI3K的γ和δ异构体的激活。PI3Kδ和γ的活性主要存在于造血细胞中，对正常B细胞的发展是必需的。在淋巴瘤中，PI3K的激活增强，促进无穷无尽的生长和生存。由于PI3K-δ和PI3K-γ在支持肿瘤生长和生存方面的不同且独立的作用，它们的双重抑制提供了一种更广泛的机制方法，可能比单独抑制一种异构体带来更大的益处。

　　研究情况

　　DUO（IPI-145-07，NCT02004522）是一项随机、多中心、开放标签的III期临床研究，比较了杜韦利西布与Ofatumumab在319名成人CLL（n=312）或SLL（n=7）患者中的疗效。受试者按1:1的比例随机接受25毫克Duvelisib每日两次（n=160）或Ofatumumab静脉注射（n=159），初始剂量为300毫克。Ofatumumab组在一周后接受每周一次2,000毫克，共七次，随后每四周一次2,000毫克，再四次。

　　结果：该研究在所有患者中通过独立审查委员会的评估显著改善了无进展生存期（中位数13.3个月对比9.9个月；风险比[HR]=0.52；p<0.0001），包括具有高风险17p13.1缺失[del(17p)]和/或TP53突变的患者（HR=0.40；p=0.0002）。Duvelisib组的总体应答率显著高于Ofatumumab组（74%对45%；p<0.0001），无论del(17p)状态如何。杜韦利西布组最常见的副作用包括腹泻、中性粒细胞减少、发热、恶心、贫血和咳嗽，而Ofatumumab组则为中性粒细胞减少和输注反应。

　　DYNAMO

　　杜韦利西布在以前治疗过的FL患者中的有效性基于一项名为DYNAMO（IPI-145-06，NCT01882803）的单臂、多中心的II期临床研究。在这项研究中，Duvelisib以25毫克每日两次的剂量应用于129名对利妥昔单抗和化疗或放射免疫治疗难治的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（iNHL，包括FL，n=83；SLL，n=28和边缘区淋巴瘤[MZL]，n=18）患者。

　　结果：使用杜韦利西布的患者中，客观应答率（ORR）为47.3%（SLL，67.9%；FL，42.2%；MZL，38.9%）。应答持续时间的中位数为10个月，估计的无进展生存期中位数为9.5个月。最常见的治疗相关不良事件包括腹泻（48.8%）、恶心（29.5%）、中性粒细胞减少（28.7%）、疲劳（27.9%）和咳嗽（27.1%）。

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