2024年6月26日，阿尔茨海默病（AD）靶向治疗新药仑卡奈单抗（Lecanemab）在国家神经疾病医学中心（复旦大学附属华山医院）开出首方。

　　仑卡奈单抗是一种抗β样淀粉蛋白（Aβ）药物，通过清除大脑中的Aβ蛋白斑块，逆转阿尔茨海默病（AD）的病理进展。

　　近20年来，仑卡奈单抗是全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药。今年1月，仑卡奈单抗获我国国家药监局批准，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。

　　阿尔茨海默病是一种脑部神经退行性疾病，病程漫长，不断加重，会导致记忆减退、语言障碍、思考能力减退等多种认知损伤，病情进一步加重，还会出现精神症状，发展到最后会严重失智，生活完全无法自理。

　　目前对于阿尔茨海默病的治疗药物分为两大类，一是治标，二是治本。

　　治标就是通过改善神经细胞之间的信号传递，达到改善症状的目的，比如胆碱酯酶抑制剂、兴奋性谷氨酸受体拮抗剂。

　　治本就是针对清除患者的脑内的“垃圾物质”Aβ，从“源头发力”，预防或延缓阿尔茨海默病的发生发展。

　　从专业角度讲，这也是目前最流行的疾病修饰治疗，针对主要致病病因，改变疾病进展轨迹。

　　仑卡奈单抗首先特异性识别毒性Aβ蛋白，然后捕捉并包裹毒性Aβ蛋白，最后将毒性Aβ蛋白送给免疫细胞进行吞噬，细胞内溶酶体分解毒性Aβ蛋白。

　　首批6名在华山医院确诊AD早期的患者将接受周期为18个月的治疗，每个月输注两次仑卡奈单抗。

　　本次用药的6名患者在过去1～3年内出现了记忆力下降的情况，现年龄在55岁至75岁之间，经过神经心理评估被诊断为轻度认知障碍或痴呆早期，进一步的PET生物标志物检查结果明确显示，患者为A+T+的阿尔茨海默病（AD）。

　　「这些患者病情处于早期阶段，排除了其他非AD导致的认知障碍，经过生物标志物检测确诊为AD，符合仑卡奈单抗的适应症。在此之前，大多数患者曾接受过胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）治疗，并部分取得了一定的疗效。同时，患者及其家属对治疗态度积极，治疗意愿强烈。」郁金泰教授说。

　　郁金泰教授介绍，目前临床评估患者是否适合用仑卡奈单抗需经过以下四步：

　　1、患者有认知下降症状，并通过神经心理评估确定是早期患者；

　　2、病史、体格检查、血液和头颅磁共振（MRI）检测提示认知障碍可能是AD引起的，并排除其它禁忌症；

　　3、通过脑正电子发射计算机断层显像（PET-CT）或脑脊液检测确诊AD；

　　4、APOE基因型检测评估副作用风险。

　　「新药的使用首先需明确诊断（PET-CT或脑脊液检查支持Aβ标志物阳性），整体评估获益需高于风险。」郁金泰教授强调，「AD是一种逐渐加重的慢性疾病，新药的使用仅针对早期、经过生物标志物精准诊断的AD患者，即仅有轻度临床症状，但日常生活自理能力不受影响或仅受轻微影响。」

　　接下来，这6名患者预计每2周来院输注一次仑卡奈单抗，定期复查磁共振（MRI）和磁敏感加权成像（SWI），以监测并预防药物副作用。

　　根据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计，目前我国60岁及以上人群中轻度认知障碍有3877万，痴呆患者约1507万，其中AD源性轻度认知障碍患者达1300万，AD痴呆患者达983万。

　　「仑卡奈单抗适用于AD源性认知功能障碍和轻度AD患者。在整个AD患者群体中，这部分患者大约占总数的30%至50%。」郁金泰教授说。

　　根据2022年底发表于NEJM的仑卡奈单抗III期临床试验，仑卡奈单抗治疗18个月后，主要疗效终点评分（临床痴呆评定量表，Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes，CDR-SB）相对基线平均下降1.21分，安慰剂组相对基线平均下降1.66分（评分降低越少表示病情进展越慢），具有统计学和临床意义。

　　与安慰剂组相比，仑卡奈单抗用药18个月时，患者认知和记忆功能下降速度减缓了27%。

　　郁金泰教授介绍，仑卡奈单抗的临床试验为期18个月，随后进入了开放标签延期阶段，而多数临床试验参与者继续使用该药物。相比之下，另一款淀粉样蛋白免疫疗法新药——多奈单抗的试验在18个月后停药，之后对参与者进行了为期1年的PET随访，其结果尚待公布。

　　「目前，关于患者需持续使用仑卡奈单抗的确切时间仍有待研究进一步明确。」郁金泰教授说，「基于目前的预测，淀粉样蛋白在被清除后可能会再次积累，但这一过程可能需要数年的时间。因此，确定这些药物的最佳治疗时长需要更多研究和观察。」

　　在不良反应方面，ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）是目前Aβ抗体药物普遍存在的副作用，可能导致脑水肿（ARIA-E）、脑出血（ARIA-H）等不良反应。Ⅲ期临床试验数据显示，仑卡奈单抗的ARIA-E发生率为12.6%，有症状的ARIA-E发生率为2.8%，ARIA-H发生率是17.3%。

　　郁金泰教授指出，详细的认知功能测验、影像学检查、PET-CT扫描等可以较为客观的评估仑卡奈单抗的疗效，并严格监测可能出现的不良反应，必要时调整用药方案。

　　「根据III期结果提示，目前最主要的不良反应是输液反应，约26%，程度是轻度至中度，对患者无特殊不良影响。」郁金泰教授说，「对于淀粉样蛋白相关成像异常脑水肿（ARIA-E），可以通过载脂蛋白E4基因（ApoE4）检测对ARIA的发生率做预测，定期复查MRI，也有助于监测不良反应的发生，如发生可考虑暂停用药继续观察。」

　　郁金泰教授提到，新药的投入使用同时也为临床带来新的挑战。

　　「由于AD患者基数庞大，对新药的需求量将越来越大，对门诊及辅助检查方法，例如MRI、PET-CT等的需求也将逐步增加。」郁金泰教授说，这意味着临床医生需要积极参与专业培训和继续教育，熟悉新的诊断标准和指南，确保患者可以得到准确诊断和及时的治疗。

　　「临床与医院各部门的协作也将变得更加重要，共同提高患者管理能力，包括检查安排、随访管理、不良反应监测、患者教育等。」

　　郁金泰教授介绍，随着仑卡奈单抗投入使用，团队将开启一项新的临床研究，来探讨联合使用β淀粉样蛋白抗体药物和改善症状药物对AD早期患者进行「标本兼治」联合综合治疗的效果。

　　「AD靶向精准治疗新药的临床使用只是一个开始，随着基础研究理论突破、精准诊断和靶向药物研发的不断深入，这一领域充满无限可能，AD将来完全有希望成为一种能被攻克的疾病。」郁金泰教授说。

　　仑卡奈单抗的上市为AD治疗领域带来了新的突破，延缓了疾病的进展，为早期AD患者治疗提供了新的选择。但也需理性看待仑卡奈单抗的效果和适用范围，了解可能发生的不良反应和治疗费用，以做出明智的治疗决策。未来随着更多研究的开展，期待能进一步优化AD的治疗策略，提高AD患者的生活质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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