三代TKI包括奥希替尼和Rociletinib。在一系列AURA临床试验中，奥希替尼显著改善了EGFR TKI耐药的T790M阳性NSCLC患者的生存获益。在AURAⅠ、Ⅱ、剂量扩展Ⅱ和Ⅲ期试验，奥希替尼的有效率分别为，61%、70%、62%和71%；中位PFS分别为9.6个月、9.9个月、12.3个月和10.1个月，不良反应可控。
Rociletinib也是一种有突变选择的第三代EGFR TKI，对EGFR敏感突变及T790M突变有效，且对野生型EGFR具有选择保守性的。一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，Rociletinib治疗TKI耐药的T790M阳性NSCLC的ORR为59%，中位PFS为13.1个月，毒副反应可控。
在研的三代EGFR-TKI还包括HM61716、ASP8273、EGF816、PF06747775、WZ4002和AC0010，在临床前和临床试验中对EGFR-TKI耐药的T790M阳性NSCLC取得了令人鼓舞的疗效。
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