靶向FLT3：高选择性适加坦利剑出鞘，填补临床治疗空白；纵观国内针对FLT3突变的AML药物市场格局，虽然第一代药物已经上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但该类药物的优势领域并不在AML，而且AML适应症也并未获得批准，不足以加入对战阵营。国内未来AML治疗，还是会集中在适加坦、奎扎替尼和米哚妥林的较量中。

　　在这三款药物中，适加坦率先获得批准，在时间上占据了足够优势；奎扎替尼虽然在开展一线治疗的探索，不过仍然处于Ⅲ期临床起始阶段，能否取得优势尚不得而知；米哚妥林已经获得临床研究批准，尚未进行临床研究信息公示，落后较多，不过米哚妥林联合化疗可有效延长患者生存期，故也不能轻视。总体而言，国内针对FLT3突变的AML治疗竞争，未来一段时间的看点还是在适加坦和奎扎替尼之间。

　　根据关键临床研究结果显示，接受适加坦治疗携带FLT3突变的复发、难治AML患者中位总生存时间达9.3个月，而接受奎扎替尼治疗患者仅6.2个月。另一方面，如前所述，奎扎替尼主要是针对FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML），对FLT3-TKD突变的患者无效[9]；而适加坦对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用，可以说，适加坦的潜在患者人群较奎扎替尼更大。

　　急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的白血病类型之一，其特征为髓系细胞的异常增生和分化，在老年人中更为常见，伴随着严重的并发症和高死亡率。据流行病学家估计，到2029年，全球AML患者数量将以年增长率（AGR）2.51%的速度增至90264例。在预测期内，中国城镇的贡献率最高，确诊病例将从2019年的29535例增长到2029年的39991例（AGR为3.54%）。到2029年，8大主要市场（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国）人口中，5年确诊的AML流行病例预计将从99624例增加到124065例。

　　在过去10年间，AML的发病率在不断上升，新发急性髓系白血病发病率平均每年上升1.5%。然而过去40年间，虽然针对AML开发了多种治疗手段，如化疗、放疗、干细胞移植、免疫治疗和靶向治疗，但是现有的每一种治疗手段的缺陷也显而易见。总体来说，AML的总体长期生存率仍然不高且未明显改善，预后不良，尤其在难治及老年患者中。

　　AML的靶向治疗，往往局限于特定基因突变，如IDH1/IDH2、NPM1、DNMT3A。Rosnet在1991年首次报道发现酪氨酸激酶家族新成员FLT3。染色体13q12上的FLT3编码在正常造血干/祖细胞上表达的受体酪氨酸激酶（RTK），通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病。

　　Nakao率先报道白血病患者中存在FLT3基因突变以及肿瘤特异性。时至今日，FLT3已经被证实是AML最常见的致癌突变，约占AML患者的20%-30%。FLT3突变常见的类型主要包括受体近膜域的内部串联重复（internal tandemduplication，ITD）和酪氨酸激酶域（tyrosinekinase domain，TKD）的点突变，突变概率分别为25%和5%。

　　存在FLT3基因突变的AML患者，其预后相对较差，接受传统化疗的FLT3未突变患者３年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不到20%。适加坦则对AML患者中的两种常见FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有抑制作用。

　　根据药物的发展演变，FLT3抑制剂出现了明显的代系差异。米哚妥林、舒尼替尼、索拉非尼和来他替尼（Lestaurtinib）等药物属于第一代FLT3抑制剂，这类抑制剂通常属于非特异性的多靶点TKI抑制剂，对FLT3缺乏特异性，易导致脱靶毒性。以适加坦、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞兰尼（crenolanib）属于更具选择性和有效性的抑制剂为第二代药物，作为选择性靶向FLT3抑制剂，与第一代抑制剂相比，疗效更好，特异性更强。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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