塞利尼索/希维奥(selinexor)为骨髓纤维化患者带来哪些改善？【康必行海外医疗】

　　Selinexor塞利尼索是一种选择性的exportin-1抑制剂。这种抑制导致肿瘤抑制蛋白和生长调节蛋白在细胞核中显着积累，并减少几种癌蛋白的表达，从而导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡。塞利尼索适用于与硼替佐米和地塞米松联合治疗先前接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。该药物还适用于与地塞米松一起治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的患者，这些患者既往接受过至少三种治疗，并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和一种抗CD38单克隆抗体无效抗体。

　　XPORT-MF-034试验的更新数据，60mgselinexor（塞利尼索）和ruxolitinib（鲁索替尼）的组合在第12周和第24周时诱导了快速和持久的脾脏反应，并改善了初治骨髓纤维化患者的症状。

　　在接受每周剂量60mgselinexor联合ruxolitinib的疗效可评估患者中，83.3％（n=10/12）在第12周时脾脏体积（SVR35）至少减少35％，80.0％（n=8/10）的总症状评分（TSS50）至少降低了50％。在意向治疗（ITT）人群中，71.4％（n=10/14）在这个时间点达到SVR35，66.7％（n=8/12）达到TSS50。在第24周时，91.7％（n=11/12）的疗效可评估患者达到SVR35，77.8％（n=7/9）达到TSS50。在ITT人群中，这些比率分别为78.6％（n=11/14）和58.3％（n=7/12）。

　　selinexor塞利尼索和ruxolitinib的组合有可能成为一线骨髓纤维化患者的变革性疗法。

　　试验招募了患有原发性骨髓纤维化或原发性血小板减少症或真性红细胞增多症的患者，这些患者在筛选期间有可测量的脾肿大，并且属于动态国际预后评分系统（DIPSS）风险类别的中间1、中间2或高风险。患者必须年满18岁，ECOG体能状态为0至2，血小板计数至少为100x10^9/L，中性粒细胞绝对计数至少为1.5x109/L，并且血清直接胆红素高达正常上限的1.5倍。该试验由1a期剂量递增部分和1b期剂量扩大部分组成。在1a期，selinexor在2个剂量水平下进行了探索：第1级为每周40毫克（n=3），第2级为每周60毫克（n=3）。

　　阶段1b的注册已经完成。在登记的24名患者中，10名被分配接受selinexor每周40毫克，14名被分配接受每周60毫克。所有患者每天两次接受15/20mg ruxolitinib。试验的主要终点是确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量，以及评估安全性。

　　40mg队列的中位年龄为57.5岁（范围44-71），60mg队列的中位年龄为64.5岁（范围58-77）；分别有30.0％和35.7％的患者为女性。关于DIPSS风险，40mg和60mg队列中分别有30.0％和57.1％的患者具有中度2级风险；分别有30.0％和21.4％的患者具有高风险。

　　此外，在40mg组中的60％和60mg组中的35.7％的患者中发现了高风险突变。40mg队列中ruxolitinib的中位起始剂量为17.5mg；在60毫克队列中，它是15.0毫克。

　　其他数据显示，在每周接受40mg selinexor加ruxolitinib治疗的疗效可评估人群中，30.0％的患者（n=3/10）在第12周时出现SVR35，66.7％的患者（n=6/9）出现TSS50.对于ITT人群，30.0％的患者（n=3/10）在这个时间点有SVR35，60.0％的患者（n=6/10）达到TSS50。

　　在第24周时，疗效可评估人群中50.0％的患者（n=4/8）达到了SVR35，57.1％（n=4/7）的患者达到了TSS50。在ITT人群中，分别有40.0％（n=4/10）和40.0％（n=4/10）达到SVR35和TSS50。

　　在所有可评估的患者中随时观察到SVR35反应，并且无论分析的亚组如何，比率都被证明是一致的，包括那些接受低剂量ruxolitinib的患者和男性参与者。

　　骨髓纤维化症状评估表的所有领域均报告了主要脾脏和细胞因子释放症状的改善。

　　发现塞利尼索在两个剂量水平上的总体耐受性良好。截至数据截止日期，大多数患者能够继续接受长达68周的治疗。

　　在40和60毫克剂量水平加鲁索替尼时，最常出现的治疗中出现的毒性包括恶心、贫血和疲劳。大多数这些影响的严重程度为1级或2级。最常见的3级或更高级别的不良反应是贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症。