司帕生坦在IgA肾病患者中的疗效和安全性;司帕生坦是由百时美施贵宝研发的一种ETAR和AT1拮抗剂。该药物首次在美国批准上市,主要用于治疗免疫球蛋白a肾病。美国物制药公司Travere Therapeutics开发的司帕生坦是全球首款也是目前唯一一款用于治疗罕见肾脏疾病的口服双效内皮素-血管紧张素受体拮抗剂(DEARA),选择性靶向内皮素A(ETA)受体和血管紧张素II亚型1(AT1)受体。该药目前被开发用于治疗IgA肾病(IgAN)以及局灶节段硬化性肾小球肾炎(FSGS),有望遏制疾病进展,填补治疗空白。
IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎,也是导致肾功能衰竭的重要原因,蛋白尿一直被证明是IgA肾病患者进行性肾功能丧失的危险因素,蛋白尿的缓解与肾脏预后的改善有关,RAS抑制剂是IgA肾病的标准治疗方法;近期对IgA肾病发病机制的研究表明,内皮素-1(endothelin-1,ET-1)通过激活ETA受体参与IgA肾病的病理生理学进展,包括血管收缩、足细胞功能障碍、肾小管损伤、炎症和纤维化;与RAS抑制剂类似,ETA受体拮抗剂在各种肾小球疾病模型中显示出广泛的有益作用;RAS抑制剂和ETA受体拮抗剂的联合作用已在多种肾脏疾病的实验模型中证明了额外的益处;司帕生坦是一种非免疫抑制的单分子,双内皮素和血管紧张素II受体拮抗剂;在Sparpentan与厄贝沙坦治疗FSGS的2期DUET临床试验中,Sparpentan显著降低了蛋白尿,具有良好的安全性,同时表现出肾脏保护作用。
PROTECT3期试验是一项国际性、多中心、随机、双盲、平行组、主动对照临床试验旨在比较司帕生坦与厄贝沙坦在成人IgA肾病患者中的疗效和安全性;
入组标准:
经活检证实的IgA肾病(不限制肾活检时间);
男性或女性成年参与者(年龄≥18岁);
尽管至少12周稳定剂量的RAS抑制剂治疗,但24小时尿蛋白排泄值≥1.0 g/天;
eGFR≥30 mL/min/1.73m2;
符合条件的参与者在试验前使用稳定剂量的ACEI或ARB至少12周;
筛选时,收缩压≤150mmHg,舒张压≤100mmHg;
排除标准:
继发性IgA肾病或IgA血管炎;
筛选前6个月内肾活检中超过25%的肾小球有细胞新月体;
除IgA肾病外的慢性肾脏疾病原因;
筛选前3个月内任何超过2周的全身免疫抑制药物治疗;
主要的肝、脑血管或心血管疾病等。
参与者按1:1的比例被随机分配为:司帕生坦组:400mg,qd;对照厄贝沙坦组:300mg,qd。主要终点事件:从基线到第36周的24小时尿蛋白-肌酐比变化;次要终点事件:从基线到第36周的24小时尿白蛋白-肌酐比变化;完全(尿蛋白排泄量<0.3g/天)和部分(尿蛋白排出量<1.0g/天)蛋白尿缓解的患者人数;eGFR比基线降低40%的患者比例;
404名参与者进行主要疗效分析,随机分配到司帕生坦组(n=202)或厄贝沙坦组(n=202)接受治疗,基线人口统计学、临床和生化特征以及伴随用药在治疗组之间均无差异。中期疗效数据截止时的中位治疗持续时间为64.1周;36周时,与厄贝沙坦组(-15.1%),司帕生坦组(-49.8%)尿蛋白肌酐比率显著降低。与尿蛋白-肌酐比值结果一致,在第36周时,司帕生坦组的尿白蛋白-肌酐比值显著大于厄贝沙坦组,与厄贝沙坦相比,司帕生坦组的蛋白尿完全缓解和部分缓解率更高。
与尿蛋白-肌酐比值结果一致,在第36周时,司帕生坦组的尿白蛋白-肌酐比值显著大于厄贝沙坦组,eGFR比基线降低40%的患者比例:与厄贝沙坦(n=13;6%)相比,接受司帕生坦的患者(n=7;3%)的发生率在数字上较低。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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