瑞戈非尼持续书写消化道肿瘤领域“传奇”；瑞戈非尼靶点丰富，药尽其用，延长生存；RCT与真实世界研究共同力证瑞戈非尼卓越疗效；结肠直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第二位。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，而且早期的症状并不明显，但患者的病情会随着肿瘤的增大而表现出排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，如果是处于晚期的患者还可能出现贫血、体重减轻等全身症状。该病的发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。

　　瑞戈非尼是首个被证实针对转移性结直肠癌（mCRC）患者有效的小分子TKI。数据显示，其三线单药治疗mCRC患者的中位总生存期（mOS）为8.8-13.4个月1。在瑞戈非尼获批的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床试验（CORRECT研究）中，共纳入760例经一线、二线标准治疗失败的CRC患者。数据显示，瑞戈非尼组患者mOS明显长于安慰剂组（6.4个月vs.5.0个月，P=0.0052），且安全性良好。随后，瑞戈非尼的疗效在CONCUR研究中再次被证实。CONCUR研究是在亚洲展开的随机对照Ⅲ期临床研究。瑞戈非尼组患者同样获得了显著延长的中位OS（8.8个月vs.6.3个月，P=0.00016）及中位无进展生存时间（mPFS）（3.2个月vs.1.7个月，P＜0.0001）。

　　此后，更多瑞戈非尼相关研究惊艳亮相国际核心期刊与学术会议，CRC患者的生存获益也不断得到突破。2021年ASCO会议上，瑞戈非尼治疗mCRC多中心真实世界数据重磅发布。结果显示，在真实世界中，瑞戈非尼治疗中国难治性mCRC患者，具有良好的疗效且安全性可控可管理；给药剂量为120mg/天与160mg/天的瑞戈非尼对患者的生存获益相似。此外，在复旦大学附属中山医院开展的中国首个探索瑞戈非尼起始剂量和不同治疗模式的真实世界研究中，瑞戈非尼120mg起始剂量中位OS显著优于80mg起始（13.4个月vs.10.2个月;p=0.005）。

　　基于瑞戈非尼亮眼的疗效及安全性数据，目前国内外指南/规范⼀致高循证级别推荐瑞戈非尼作为转移性结直肠癌三线标准治疗。

　　CRC发生发展的基因学基础复杂，涉及多个基因的改变以及肿瘤形成、血管新生、肿瘤微环境等多条信号通路的激活。瑞戈非尼一路走来，历经基础研究与临床试验的重重考验，终于脱颖而出。体外和体内临床前研究显示其具有广谱的抗肿瘤活性，可在细胞内同时作用于多个关键靶点，包括与血管（淋巴管）生成相关的VEGFR1-3、TIE2，与肿瘤微环境相关的PDGFR-β、FGFR、CSF-1R和肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF，从多个信号通路抑制肿瘤生长和侵袭。

　　Stivarga瑞戈非尼是如何通过作用靶点抑制肿瘤的？这是一个多靶点抑制剂，靶点有VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFR-β，Kit，RET和Raf-1，IC50分别是13 nM，4.2 nM，46 nM，22 nM，7 nM，1.5 nM和2.5 nM。在NIH-3T3细胞中瑞格菲尼强烈抑制VEGFR2的自磷酸化，IC50为3 nM.在HAoSMCs中,瑞格菲尼抑制PDGFR-β经过PDGF-BB刺激后的自磷酸化,IC50为90 nM。它通过抑制酪氨酸激酶受体(VEGFR,KIT,RET,FGFR和PDGFR)和丝氨酸/苏氨酸激酶受体(RAF和p38MAPK)来靶向作用于肿瘤细胞增殖和肿瘤脉管系统。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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