特泊替尼治疗后改善最显著的症状为咳嗽，其次是呼吸短促、胸痛。基于VISION研究结果，日本于2020年3月25日批准特泊替尼用于不可切除、MET exon14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者的治疗。特泊替尼在MET扩增的NSCLC脑转移PDX肿瘤中表现出明显的抗肿瘤活性，可有效导致肿瘤退缩。其在脑肿瘤中浓度高于正常脑组织，但在较高剂量下吸收有限，并且不会在正常脑组织中富集或损害血脑屏障。特泊替尼治疗还可降低血管的通透性和IgG的外渗，能够穿透并修复血脑屏障。

　　这些特点使得特泊替尼在NSCLC脑转移患者中表现出独特的效果，同时也为脑转移的治疗提供了更好的选择。

　　特泊替尼治疗可导致LU5349和LU5406颅内MET扩增PDX肿瘤模型的退缩（T2加权MRI成像），且临床相关剂量与高剂量特泊替尼对肿瘤体积的影响无差异。测定特泊替尼在脑肿瘤和正常脑组织中的空间分布发现，特泊替尼在脑肿瘤中的浓度高于正常脑组织。且高剂量下，每个时间点的特泊替尼在脑肿瘤中的浓度与剂量不按比例增加，这表明特泊替尼在较高剂量下吸收有限。在正常脑组织中，特泊替尼浓度随时间保持稳定，提示特泊替尼不会在正常脑组织中富集，也不会损害血脑屏障。

　　虽然癌症治疗变得越来越精准，但是对于肿瘤治疗期间发生的基因组变化还不够明确。肿瘤异质性及其空间分布依然是预测肿瘤发展和治疗反应的重大难题。然而，近年来基因组空间分析技术通过检测治疗过程中肿瘤异质区域及其微环境中的基因表达变化，揭示了肿瘤发展和治疗反应的复杂性。

　　为探究特泊替尼对NSCLC患者肿瘤微环境的影响，进行了一项空间转录组学研究，纳入一例54岁非吸烟者伴有METex14跳跃突变NSCLC女性患者，在化疗反应不佳的情况下接受了新辅助特泊替尼治疗，由于治疗效果显著，肿瘤委员会决定进行手术切除。利用空间转录组学比较基线活检和切除的组织。采用数字空间分析技术（Digital spatial profiling,DSP）GeoMx（Nanostring Technologies）分析，对基线和治疗后患者样本进行了5μm厚度的FFPE切片。分析特泊替尼新辅助治疗期间NSCLC患者样本中的基因组变化。这是特泊替尼对NSCLC患者肿瘤及其微环境的首次空间基因组表征，为未来个体化肿瘤治疗提供了有益的探索。

　　结果显示：

　　手术切除后，实现肿瘤降级（从IIIB降到IA1）并观察到主要的病理缓解（手术切除的原发肿瘤样本中残留的肿瘤细胞≤10%）。特泊替尼抑制MET信号通路，增加了肿瘤微环境中免疫细胞浸润。空间转录组学显示特泊替尼治疗后抗原呈递细胞募集和T细胞杀伤力增加。早期患者使用特泊替尼新辅助治疗的有效病例为METex14跳跃突变NSCLC患者提供了更多治疗可能性，最新的基础研究结论也进一步加强并丰富了特泊替尼抗肿瘤作用的药物作用机理。基于基因表达的富集分析结果显示，对于METex14 NSCLC患者使用特泊替尼治疗，肿瘤内免疫细胞的数量增加，免疫抑制基因下调，细胞毒性T细胞激活，抗原提呈增强，这些改变可能有助于增强特泊替尼的抗肿瘤作用，也揭示了特泊替尼对于肿瘤微环境的影响。

　　研究结果显示,无论基于液体活检,还是组织活检,特泊替尼(盐酸替波替尼片)对MET14外显子跳读突变的进展期NSCLC患者均有良好的ORR和较长的DoR,且药物的安全性可控。基于晚期NSCLC患者肿瘤组织标本获取困难及肿瘤组织量有限性的考虑,这在很大程度上给予患者更多接受精准治疗的机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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