恩诺单抗靶基因在膀胱癌的表达研究：基因检测的科学依据；美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究者们于2022年ESMO大会上发表称：帕博利珠单抗(pembrolizumab)和恩诺单抗enfortumab vedotin(EV)的联合治疗可作为顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的一线治疗。Enfortumab vedotin(EV)是一种靶向NECTIN4的抗体药物偶联物，最近被批准用于治疗难治性转移性尿路上皮癌。NECTIN4是一种与细胞间粘附有关的细胞表面蛋白，被认为在原发性膀胱肿瘤中普遍表达。然而，在早期的临床试验中，EV的反应率一直存在差异。泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略试图确定NECTIN4表达是否在膀胱癌的分子亚型中存在异质性。

　　使用来自7个临床队列和>1,900个患者样本的基因表达数据，泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略发现与基础、神经内分泌或富含基质的亚型相比，NECTIN4表达在膀胱癌的管腔分子亚型中最高。连接蛋白4表达对于尿路上皮癌管腔和基底细胞系模型中的恩诺单抗敏感性以及NECTIN4的下调诱导对恩诺单抗的抗性既是必要的也是充分的。泌尿科肿瘤治疗的靶向药物策略的研究结果支持使用分子亚型来预测恩诺单抗反应，并可能对临床试验中的患者选择和生物标志物开发产生影响。

　　由NECTIN4基因（以前称为PVRL4）编码的表面蛋白NECTIN4是一种免疫球蛋白样跨膜蛋白，在尿路上皮癌中高度表达，最近已成为新的药物靶点。Enfortumab vedotin（EV；以前称为ASG-22CE）是一种抗体-药物偶联物(ADC)，可将单甲基auristatin E(MMAE)（一种微管去稳定剂）递送至表达NECTIN4的肿瘤细胞。

　　最近一项恩诺单抗的II期临床试验单药疗法(EV-201)在经过大量预处理的转移性或局部晚期尿路上皮癌患者中表现出44%的总体反应率，这导致FDA加快批准。正在进行多项附加试验，以评估局部晚期和转移性尿路上皮癌使用或不使用免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗的EV。随着恩诺单抗进入早期疾病状态并纳入一线环境，了解分子预测对恩诺单抗的反应和描述耐药机制的特征对于最大化临床疗效至关重要。

　　NECTIN4在膀胱癌中的表达尚未明确，迄今为止有限的研究显示出相互矛盾的结果。虽然几乎所有参加EV-201的患者(97%)都有可检测到的NECTIN4 H分数（中位数290；范围14-300），似乎存在表达差异。在一项针对524例原发性膀胱肿瘤的研究中，仅63%的样本具有中度至强H评分(H≥100)。此外，最近的病例系列发现NECTIN4染色高度可变——仅24%纯尿路上皮癌具有中等至强的H评分(H≥100)，而具有混合组织学的肿瘤的尿路上皮成分具有弱和异质染色。

　　尿路上皮癌的分子亚型突出了致癌机制、免疫浸润和临床病理学特征的根本差异。最近，描述了六种关键的共识亚型：管腔乳头状(LumP)、管腔非特异性(LumNS)、管腔非特异性不稳定(LumU)、基底/鳞状(Bas/Sq)、富含基质和神经内分泌样（NE样）。NECTIN4是否在尿路上皮癌的六种分子亚型中普遍且一致地表达仍然未知。佳学基因解码基因检测分析了七个临床数据集中的NECTIN4基因表达，包括顺铂后新辅助化疗队列。基因解码的目标是检查不同膀胱癌亚型的表达差异，并确定单独调节NECTIN4表达水平是否会改变对恩诺单抗的敏感性和耐药性。

　　恩诺单抗Padcev是一种首创的（first-in-class）ADC药物，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白Nectin-4（结合素4）。该药由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E,单甲基奥瑞他汀E,一种微管破坏剂）偶联而成。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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