贝美替尼(Mektovi)的药物简介和作用机制，贝美替尼（Binimetinib），商品名为Mektovi，它是一种MEK信号通路抑制剂，是由Array BioPharma公司开发的口服药物。鉴于COLUMBUS临床试验的可喜结果，贝美替尼于2018年6月27日在美国首次获批上市，用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。在开始治疗之前，必须鉴定肿瘤样本中确定存在BRAF V600E或V600K突变。
贝美替尼联合伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤
ETV1和KIT是胃肠道间质瘤家族特异的主转录因子和信号生存因子。在临床前模型中，贝美替尼（BINI）抑制ETV1以及伊马替尼抑制KIT在抑制胃肠道间质瘤肿瘤发生和发展中具有协同作用。这项单臂II期研究旨在测试贝美替尼+伊马替尼作为一线治疗晚期胃肠道间质瘤患者的疗效。
方法：未经治疗的晚期胃肠道间质瘤成人患者接受伊马替尼（每天400mg）加贝美替尼（每天两次30mg），为期28天。主要终点（EP）为RECIST1.1标准下的客观缓解率（ORR）（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]）该研究旨在检测仅伊马替尼的ORR改善20％（不可接受的比率为45％；可接受的比率为65％）。使用精确的二项式检验，单侧I型误差为0.08，II型误差为0.1，需要44名患者的样本量。超过24例患者达到PR，可判定有效。次要终点按Choi和EORTC标准得出的RR，可切除性转化率（RCR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和长期不良事件。对MSK-IMPACT法检测的表观肿瘤基因组学、MSK-ACCESS法检测的cfDNA、ETV1蛋白水平和转录组以及信号传导抑制进行相关性检验。
结果：在2020年1月31日数据截止时，39例胃肠道间质瘤患者中，有38例可进行主要终点评估，其中包括3例KIT/PDGFRA野生型患者。中位年龄为60岁（范围为29-78），女性占比为29%。38例患者中26例确认达到PR；最佳ORR为68.4％（双侧95％CI，51%-83％；单侧90％CI，57%-100％）。9例患者中8例治疗后达到可切除；，RCR为88.9%（95%CI，52-100%）。目前仍有13例患者在试验观察（2～159周）。9例患者因疾病进展而中止试验（11-159周），1例患者在3个月内进展，表现为原发耐药。3/4级毒性包括CPK升高（无症状，61％），中性粒细胞减少（11％），斑丘疹（8％），贫血（8％）。没有观察到意外的毒性。后续报道将介绍MSK-IMPACT、MSK通路和成对肿瘤活检的相关性。
结论：该研究达到了其主要终点。贝美替尼加伊马替尼在未治疗的晚期胃肠道间质瘤中非常有效，长期治疗相关毒性可判可控。在胃肠道间质瘤的一线治疗中，与伊马替尼直接比较，该联合策略值得进一步评价。
1.贝美替尼的药物效应
MEK蛋白被证实为多种癌症的治疗靶点，尤其是黑色素瘤。MEK抑制剂贝美替尼通过可逆地抑制MEK1和MEK2，阻断信号通路向下游传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。贝美替尼在体外细胞系试验和体内小鼠成瘤模型中均可抑制ERK磷酸化。同时，贝美替尼还可抑制BRAF突变的人源性黑素瘤细胞系中MEK依赖性磷酸化，并降低细胞活力。BRAF突变小鼠模型也证实了贝美替尼对肿瘤生长的抑制。
2.贝美替尼（Binimetinib）的药物动力
贝美替尼主要通过UGT1A1的葡萄糖醛酸化代谢（占贝美替尼代谢的61%），N-脱烷基化，酰胺水解和侧链乙烷二醇的解构也有助于贝美替尼代谢。未改变的贝美替尼代表血浆中药物暴露的约60%，活性代谢物M3（由CYP1A2和CYP2C19产生）代表暴露的8.6%。贝美替尼贝美替尼的平均半数总剂量代谢时间为3.5小时，其中62%的剂量通过粪便排出，31%通过尿液排出。
研究表明，年龄（20-94岁），性别或体重，或轻度肝功能损害或严重肾功能损害，贝美替尼的药代动力学基本不受这些因素的影响。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害受试者的贝美替尼暴露量（以药时曲线下面积为参考）增加了两倍。对于中度或重度肝功能损害的患者，贝美替尼的用药剂量应降至30 mg,每两日一次。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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