达拉菲尼（Tafinlar，泰菲乐）可促进脊髓损伤后功能恢复？丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活与多种类型的人类癌症有关。在黑色素瘤、大肠癌、卵巢癌、甲状腺乳头状癌和胆管癌中，构成性激活MAPK信号通路并绕过上游刺激需求的BRAF突变发生率很高。在这份报告中，我们描述了新型、有效、选择性BRAF抑制剂达拉非尼(泰菲乐)。

　　受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)是坏死的关键调节因子，参与人类疾病的各种病理过程。我们之前报道过，在脊髓损伤(SCI)后，病变和坏死部位的各种神经细胞中RIPK3表达上调导致继发性神经组织损伤。有趣的是，最近的研究表明，B-RAFV600E抑制剂达拉非尼（dabrafenib）在各种疾病模型中具有选择性抑制RIPK3和预防坏死的功能。在本研究中，我们使用小鼠胸椎脊髓挫伤模型，证明急性期达拉非尼显著抑制ripk3介导的损伤脊髓坏死。给予达拉非尼可减轻脊髓损伤后继发性神经组织损伤，如脱髓鞘、神经元缺失和轴突损伤。重要的是，dabrafenib的神经保护作用显著改善脊髓损伤后运动和感觉功能的恢复。此外，损伤脊髓的电生理评估客观地证实了达拉非尼（dabrafenib）可促进功能恢复。这些发现表明，B-RAFV600E抑制剂达拉非尼（dabrafenib）可减弱ripk3介导的坏死，提供神经保护作用，促进脊髓损伤后功能恢复。应用达拉非尼可能是治疗脊髓损伤患者的一种新的治疗策略。

　　许多人类激酶的激酶结构域之间存在着大量的相似之处。最近的一项研究表明，RIPK1和RIPK3的激酶结构域与B-RAF的激酶结构域具有高度的序列相似性。这种相似性表明，抑制致癌激酶B-RAF的抑制剂也可能抑制RIPK1和/或RIPK3的激酶活性。事实上，之前的研究已经报道了B-RAF抑制剂，如fda批准的抗癌药物达拉非尼（dabrafenib）、vemurafenib和sorafenib，可以阻断RIPK3。有趣的是，有报道称B-RAFV600E抑制剂达拉非尼（dabrafenib）在体外选择性地抑制RIPK3，降低RIPK3介导的MLKL磷酸化。此外，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型中，达非尼被发现可以破坏RIPK3和MLKL之间的相互作用，从而减少坏死。同样，dabrafenib也抑制了ripk3介导的MLKL磷酸化，并减少了中毒性表皮坏死松解模型[33]的皮肤损伤中的坏死。这些数据表明，dabrafenib可能是一种治疗ripk3介导的坏死相关疾病的有效药物。我们之前报道过，损伤部位RIPK3表达上调，坏死细胞死亡导致脊髓损伤后继发性神经组织损伤。在目前的研究中，我们进一步证明了达拉非尼（dabrafenib）在SCI模型中作为ripk3依赖性细胞死亡的抑制剂。重要的是，dabrafenib治疗显著降低了损伤脊髓中RIPK3和pMLKL的表达。此外，在脊髓损伤后3天，给予达拉非尼显著降低了阳性细胞的数量。综上所述，这些发现表明B-RAFV600E抑制剂dabrafenib抑制RIPK3-MLKL信号，从而防止脊髓损伤后受损神经组织中的坏死细胞死亡。

　　既往研究表明，坏死参与中枢神经系统疾病和创伤的病理。因此，抑制坏死可能改善中枢神经系统的病理状况。我们之前报道过，脊髓损伤后RIPK3表达的上调从24 h开始，3天达到峰值，持续21天。RIPK3表达的时间过程与脊髓损伤后继发损伤的时间过程非常相似。我们之前的研究也观察到脊髓损伤后受损神经组织的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中RIPK3的表达增加，提示损伤脊髓[18]中各种神经细胞可能发生坏死。这些观察表明，ripk3介导的坏死可能参与了继发性损伤的不同类型的病理，如神经元损伤、轴突变性和脱髓鞘。有趣的是，在目前的研究中，我们发现给予dabrafenib可预防ripk3介导的坏死，从而减轻脊髓损伤后的神经元损失。此外，在达拉非尼治疗的动物中，损伤脊髓的脱髓鞘和轴突损伤显著减少。这些发现表明，dabrafenib治疗可预防不同类型神经细胞的坏死，从而提供神经保护作用，改善脊髓损伤后的各种病理条件。

　　我们观察到，急性期给予达拉非尼（dabrafenib）显著抑制ripk3介导的坏死，减少脊髓损伤后继发性神经组织损伤，如脱髓鞘、神经元缺失和轴突损伤。此外，我们发现达拉非尼（dabrafenib）的神经保护作用显著促进脊髓损伤后运动和感觉功能的恢复。此外，电生理测试客观证实达非尼可显著促进功能恢复。这些发现提供了证据，表明B-RAFV600E抑制剂达拉非尼（dabrafenib）可减弱ripk3介导的坏死，提供神经保护作用，促进脊髓损伤后功能恢复。给予达拉非尼可能是治疗脊髓损伤患者的一种新的治疗策略。

　　达拉非尼(泰菲乐)抑制BRAFV600E激酶活性，导致MEK和ERK磷酸化降低，并通过最初的G1细胞周期阻滞抑制细胞增殖，随后细胞死亡。在一个含brafv600e的人类黑色素瘤异种移植模型中，口服达拉非尼抑制ERK激活，下调Ki67，上调p27，导致肿瘤生长抑制。然而，据报道，对于其他BRAF抑制剂，达拉非尼也通过CRAF(RAF1)信号诱导野生型BRAF细胞的MAPK通路激活，这可能解释了在使用BRAF抑制剂治疗的患者中出现的鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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