von Hippel-Lindau（VHL）综合征是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病（OMIM 193300），患者会出现多发的多器官肿瘤病变。VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积，促使肿瘤生长。VHL患者往往会发生透明细胞肾细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC）、胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤和视网膜血管母细胞瘤等病变。为了控制ccRCC和VHL综合征其他临床症状的发展，患者往往需要重复手术。

　　目前患者的治疗选择有限，且还没有批准的系统性治疗方案，因此对新的治疗方案存在着迫切需求。

　　贝组替凡（MK-6482，以前为PT2977）是一种新型，有效的选择性口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，低氧诱导因子HIF-2α蛋白会在患者体内积聚，进而异常激活下游基因，导致良性和恶性肿瘤的形成。研究共纳入了61名患者，其中50（82%）名患者的ECOG评分为0分。截止到2020年12月1日，中位随访时间为21.8（20.2-30.1）个月，期间有54名患者未间断的接受治疗。

　　VHL相关的RCC：61名患者中，有30名患者确定发生了客观缓解（ORR 49.2%），均为部分缓解（PD）。另有4名患者未确定发生部分缓解（仅记录了一个时间点，在下个时间点才能确定）。在确认部分缓解的患者中，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位缓解时间（TTR）为8.2个月（2.7-19.1）。同时，56名患者（92%）肾肿瘤的直径总和都有不同程度的减少。患者24个月的的无进展生存率为96.5%。

　　非RCC肿瘤：61名患者出现胰腺病变，ORR为77%（95%CI,64.5-86.8），其中出现胰腺神经内分泌瘤患者有22名，ORR为90.9%（95%CI,70.8-98.9）。55名患者出现CNS血管母细胞瘤，ORR为30%（95%CI,17.9-44.6）。在16例可评估的视网膜血管母细胞瘤患者中，所有的患者均显示出病情稳定或一定程度改善。在接受贝组替凡治疗后，仅有3名患者接受了手术，分别为肾部分切除术，小脑放射治疗和脑部手术。

　　所有的61名患者均出现了至少一种药物副作用，其中最常见的是贫血，可能是靶点毒性引起。在60名患者（98%）中出现治疗相关副作用（Treatment-related AEs，TRAE），9名患者（14.8%）出现了3级的TRAE，没有患者出现4级或5级的TRAES。1例患者因为头晕中断了治疗。

　　贝组替凡的活性药物成分为belzutifan（MK-6428），这是一种新型、强效、选择性、口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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