黑色素瘤肝转移是与脑转移并列的最危险远端转移，肝部血供丰富，肝转移不仅可能会加速肿瘤进展，而且会引发肝功能下降，导致依赖于肝代谢的全身用药难以起效，且食欲减退，营养不良，走向恶性循环。马法兰本身并非是一种新药，而是传统的烷化剂类化疗药，在中国、美国的黑色素瘤指南中均介绍了马法兰用于肢体隔离热灌注（ILP）的疗法，这种疗法仅仅适用于肢体移行转移（未远端转移）的患者。

　　长久以来，黑色素瘤肝转移一直是治疗的痛点和难点。治疗方法较为局限，极大地影响了患者的生存期。而眼部黑色素瘤是最容易肝转移的群体之一。马法兰离体肝灌注对葡萄膜黑色素瘤孤立性肝转移患者的三期试验，发表期刊JCO（临床肿瘤杂志），2023年3月。

　　入组患者：全部为葡萄膜黑色素瘤孤立性肝转移患者，43人被分配到马法兰离体肝灌注治疗组，44人接受研究者选择的治疗的对照组。在对照组中，49%接受了化疗，39%接受了免疫检查点抑制剂，9%接受了马法兰离体肝灌注以外的局部治疗方式。主要研究终点是24个月时的总生存率。

　　用药方法：将分流器插入髂静脉和颈静脉，并连接到外部离心泵，以便在夹闭腔静脉后的手术过程中从下肢分流血液。肝下肾静脉上方和肝上肾静脉与横膈膜之间分离出腔静脉。将导管放置在腔静脉的肝后部分用于灌注流出，并将肝动脉插管用于灌注流入。门静脉被夹住，导管被连接到灌注系统。

　　灌注的目标流速为500-1200 mL/min，目标肝脏温度为40°C。当稳态条件建立灌注回路，将剂量为1mg/kg体重的马法兰加入灌注系统，分为两个剂量，间隔30分钟给药。继续灌注60分钟之后停止灌注并冲洗肝脏。最后断开分流器和灌注回路，移除导管。

　　核心发现：马法兰离体肝灌注组和对照组的总有效率（ORR）分别为40%和4.5%（P小于0.0001）。中位PFS分别为7.4个月和3.3个月（P小于0.0001），危险比为0.21（95%CI，0.12至0.36），中位无进展生存PFS分别为9.1个月和3.3个月（P小于0.0001。

　　IHP组有11例与治疗相关的严重不良事件，而对照组有7例。马法兰离体肝灌注组中有一例与治疗相关的死亡。另外，马法兰组有3人CR，14人PR，9人SD，而对照组无一人CR，仅有2名PR。在原发性葡萄膜黑色素瘤孤立性肝转移患者中，与最佳替代治疗相比，马法兰离体肝灌注治疗可获得更好的有效率和无进展期。

　　作用机制：

　　马法兰（左旋苯丙氨酸氮芥）为双功能烷化剂，是细胞周期非特异性药物。本药化学结构为左旋苯丙氨酸氮芥，作用机制与氮芥相似，即与DNA及RNA发生交叉联结及抑制蛋白质的合成，其作用比马法兰（左旋苯丙氨酸氮芥）强。耐药机制为谷胱甘肽水平提高、药物运转缓慢、DNA修改增强。抑制谷胱甘肽-S-转移酶可使本药的抗肿瘤作用增加。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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