随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变,尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。吉列替尼是日本安斯泰来公司开发的一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂，获批用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　对第一代和第二代ALK抑制剂的耐药突变具有治疗活性

　　数据显示，吉列替尼对阿来替尼耐药后出现的I1171T/N/S、V1180L和L1196M等突变都有较好的抑制活性，除G1202R外，IC50均＜30nm。另外，对克唑替尼或塞瑞替尼耐药的多种突变（除D1203N外）如C1156Y、F1174V、F1245V、G1269A、T1151K、F1174I、L1196Q也有良好的抑制作用。动物试验显示，相比阿来替尼，吉列替尼30mg/kg治疗可使耐药患者来源细胞的小鼠移植瘤缩小。

　　对洛拉替尼耐药突变的治疗活性

　　细胞试验显示，吉列替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强（IC50＜30nm）。

　　为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼后肿瘤立即缩小。

　　此外，吉列替尼对多种ALK抑制剂治疗后出现的G1202R+L1196M、D1203N+F1245V和D1203N+L1196M突变也有一定的抑制作用，但活性较弱，其中，G1202R+L1196M以往研究显示对目前所有获批的ALK抑制剂都显示耐药

　　有趣的是，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的强抑制活性，和对G1202R+L1196M活性的不足，可以和作为ALK四代药研发的TPX-0131在相应突变的治疗活性相互弥补。吉列替尼对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有较高的敏感性，尤其对I1171N+F1174I或I1171N+L1198H难治性复合突变具有良好的治疗活性。另外，吉列替尼对ALK和AXL的双重抑制可能延缓获得性耐药的出现，针对EGFR或KRAS等旁路激活途径可以采取联合治疗的策略加以克服，以上研究结果有望为临床提供一种新的治疗选择。

　　鉴于ALK多线治疗后耐药机制的复杂性，依靠一种四代药去解决所有的耐药问题是不现实的。我们欣喜的看到，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的敏感性和G1202R+L1196M突变活性抑制的不足，可以和TPX-0131在相应位点的抗肿瘤活性形成互补。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/适加坦(XOSPATA)有效改善FLT3基因突变的白血病患者的缓解度？

　　更多药品详情请访问 吉列替尼 https://www.kangbixing.com/drug/jltn/